基于多重氫鍵的寡聚芳酰胺自組裝囊泡

賀有周 劉 云 劉 鵬 馮 文 袁立華

(四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院,原子核科學(xué)技術(shù)研究所,輻射物理及技術(shù)教育部重點實驗室,成都 610064）

1 引言

囊泡因其在生物模擬、1-3納米材料4-6以及藥物和基因傳遞7-10等方面的重要意義而受到日益廣泛關(guān)注.早期的研究主要是通過磷脂分子、11表面活性劑12,13和嵌段共聚物14等作為主體分子來設(shè)計和構(gòu)筑囊泡體系.隨著超分子化學(xué)的深入發(fā)展,相繼出現(xiàn)了以杯芳烴、15,16葫蘆脲、17環(huán)糊精18,19和芳酰胺分子20-23等為主體的自組裝超分子囊泡體系.

近年來發(fā)展起來了一類結(jié)構(gòu)獨特的寡聚芳酰胺分子,是基于多重氫鍵作用形成自互補或異互補雙股分子鏈.24-27利用這種雙股分子鏈,可構(gòu)筑超分子二嵌段共聚物28或者有效地提高有機反應(yīng)的產(chǎn)率.29近幾年我們報道了一種基于四重氫鍵寡聚芳酰胺雙股分子鏈的凝膠,通過改變側(cè)鏈可以對凝膠的穩(wěn)定性和組裝形貌等進行調(diào)控;30設(shè)計了一系列可以通過改變氫鍵結(jié)合位點間距來調(diào)控結(jié)合強度和專一性的寡聚萘芳酰胺分子鏈;31并用含有端烯烴的寡聚芳酰胺分子,在Grubbs催化劑的催化下形成了基于氫鍵和烯烴復(fù)分解共價偶聯(lián)的拉鏈分子;32發(fā)現(xiàn)了基于六重氫鍵異互補寡聚芳酰胺雙股分子鏈構(gòu)建的氫鍵型超分子接枝共聚物可以存在于中等極性的溶劑環(huán)境中;33探討了基于酰胺和脲結(jié)構(gòu)的自互補和異互補兩類新型的四重氫鍵結(jié)合單元,及其吸電效應(yīng)、預(yù)組織效應(yīng)以及位阻效應(yīng)等對結(jié)合能力的影響.34,35我們已研究了氫鍵編碼順序為ADAADA-ADAADA的寡聚芳酰胺分子2,能組裝成微納米實心球;36而我們在設(shè)計合成與其能互補配對的氫鍵編碼順序為DADDAD-DADDAD的寡聚芳酰胺分子1時,意外地發(fā)現(xiàn)其能自組裝成囊泡結(jié)構(gòu).

本文首先合成了寡聚芳酰胺分子1,并用SEM、TEM和DLS等手段研究了其形成囊泡的自組裝行為,以及加入異互補分子2后的形貌變化,并運用熒光顯微鏡探討了其包裹性能.

2 實驗部分

2.1 試劑和儀器

采用CaH2對CH2Cl2進行干燥;其它試劑均為市售分析純,除特殊說明外直接使用.儀器使用日本日立公司Hitachi S-450型掃描電鏡(加速電壓為20 kV）;日本電子株式會(JEOL）的JEM-100CX型透射電鏡(加速電壓為80 kV）;美國Brookhaven公司Malvern Zetasizer Nano S動態(tài)光散射儀,掃描角度為90°,采用氦氖激光光源(532 nm）;Bruker AV II-400 MHz和Bruker AV II-600 MHz核磁共振波譜儀;日本SHIMADZU公司生產(chǎn)的UV-2450型號的紫外可見分光光度計;日本尼康公司生產(chǎn)的型號為Nikon Eclipse Ti-E倒置熒光顯微鏡.

2.2 寡聚芳酰胺自組裝測試制樣方法

先配成一定濃度的四氫呋喃/甲醇溶液(5.00 mmol·L-1）或者丙酮溶液(0.10-5.00 mmol·L-1）,加熱至50°C搖勻,冷卻至室溫,靜置1 h滴加到云母上,溶劑自然揮發(fā)干燥后進行SEM測試.TEM制樣方法:配成0.20 mmol·L-1的丙酮溶液,加熱至50 °C,震蕩搖勻,冷卻至室溫,靜置1 h,用滴管吸取溶液滴于純碳膜銅網(wǎng)上,用濾紙吸去余液,在45°C下真空干燥2 h后滴加磷鎢酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%）進行染色,5 min后吸去多余的染液,烘干進行測試.

DLS測試制樣采用丙酮,配制成一定濃度的溶液,用孔徑為220 nm的過濾篩進行過濾.測試溫度25°C,入射光波長532 nm,掃描時間3 min,掃描角度90°.

2.3 囊泡熒光染料包裹測試制樣方法

將化合物1和羅丹明B按照相同物質(zhì)的量的濃度(0.5 mmol·L-1）溶解于3 mL四氫呋喃/甲醇(體積比為95/5）混合溶劑中,加熱到60°C,冷卻至室溫形成澄清的溶液,然后轉(zhuǎn)移至透析袋(截留分子量MW(CO）=3500）中,用1 L四氫呋喃/甲醇溶劑透析三天后,得到的溶液再用四氫呋喃/甲醇溶劑稀釋后進行熒光測試.

2.4 合成路線

化合物1的合成路線見示意圖1.

2.5 合成步驟

2.5.1 化合物3的合成

化合物3參照以前發(fā)表的文獻37,38進行合成.

2.5.2 化合物1的合成

將0.70 g(0.74 mmol）化合物3溶于四氫呋喃中,加入0.14 g Pd/C氫氣還原,得到的產(chǎn)品直接進行下步反應(yīng).將64.4 mg(0.37 mmol）辛二酸和189.0 mg(1.50 mmol）草酰氯溶于干燥的二氯甲烷中,加10μL N,N-二甲基甲酰胺(DMF）,室溫反應(yīng).在冰浴的條件下,滴加到含有化合物3的還原生成的677.0 mg(0.74 mmol）胺和182.0 mg(1.8 mmol）三乙胺的二氯甲烷溶液中,室溫攪拌過夜.柱層析分離(V(CHCl3）/V(CH3OH）=30/1）得到淺黃色固體產(chǎn)物(0.55 g,76%）.核磁共振氫譜(1H NMR）(600 MHz,DMSO-d6）:δ 10.37(s,4H）,9.94(s,2H）,9.88(s,2H）,8.55(t,J=5.2 Hz,4H）,8.10(s,2H）,8.08-8.04(m,8H）,7.87-7.72(m,4H）,7.16(dd,J=9.1,4.7 Hz,4H）,4.26-4.17(m,12H）,4.05-3.97(m,8H）,2.33-2.24(m,4H）,2.03(s,6H）,1.85(m,4H）,1.68(m,2H）,1.65-1.54(m,4H）,1.54-1.23(m,52H）,0.94-0.77(m,36H）.13C NMR(100 MHz,DMSO-d6）:δ 171.43,168.44,167.95,165.99,164.96,164.93,153.14,153.10,139.92,134.55,133.15,131.26,124.13,124.06,122.33,122.26,121.93,115.31,114.49,113.96,79.64,72.31,67.16,63.10,46.08,44.04,38.97,38.78,36.71,34.82,34.14,33.97,31.74,30.89,30.45,30.34,29.48,29.15,28.93,28.85,25.52,24.96,24.23,23.88,23.75,22.95,22.84,22.53,14.29,14.27,11.29,11.25,9.03.HRESIMS(m/z）計算值[C110H158N12O20+H]+1969.1827,實驗值:1969.1859;計算值[C110H158N12O20+Na]+1991.1647,實驗值:1991.1689.

示意圖1 寡聚芳酰胺1的合成路線Scheme 1 Synthetic route of oligoaramide 1 THF:tetrahydrofuran

3 結(jié)果與討論

3.1 自組裝囊泡形貌分析

將化合物1溶于四氫呋喃溶劑中,滴加到云母片上并干燥,通過SEM觀察沒有發(fā)現(xiàn)其組裝形貌.Zang課題組39曾報道適當(dāng)添加不良溶劑有利于自組裝發(fā)生.于是向良溶劑四氫呋喃中加入5%的不良溶劑甲醇制樣,驚訝地發(fā)現(xiàn)其組裝形成了球形結(jié)構(gòu)(圖1）,但其形狀不太規(guī)整,微球上有小孔,暗示其可能為囊泡結(jié)構(gòu);加入15%(w）的甲醇時,得到了較為規(guī)整的球形結(jié)構(gòu),微球上同樣存在小孔;加入30%的甲醇時,發(fā)現(xiàn)微球上的小孔明顯增多;當(dāng)加入50%的甲醇時,分散的微球開始連在了一起,有的形成了整塊的膜狀結(jié)構(gòu).溶劑組成改變對組裝結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了影響,適當(dāng)添加不良溶劑甲醇有利于自組裝發(fā)生.

改用丙酮作為溶劑,化合物1也能組裝成大小較均勻的球形結(jié)構(gòu)(圖2）,與混合溶劑中的情況一樣,球狀物上也有小孔,表明此球狀物很可能為囊泡結(jié)構(gòu).當(dāng)濃度為0.10 mmol·L-1時,囊泡的平均直徑大約變?yōu)榱?.48 μm;當(dāng)濃度增加到0.25 mmol·L-1時,囊泡的平均直徑也增大為0.50 μm;當(dāng)濃度進一步增加到5.00 mmol·L-1時,囊泡的平均直徑變?yōu)榱?.18 μm.這說明了溶液濃度對囊泡大小的影響,濃度越濃囊泡越大.

TEM實驗發(fā)現(xiàn)(圖3）,球體中間顏色淺、邊沿深,進一步證實其為囊泡結(jié)構(gòu),直徑在250 nm左右.囊泡的壁厚為3.0 nm左右,這與其雙分子層囊泡模型(CPK）計算值2.6 nm十分接近,推測囊泡表現(xiàn)為雙分子層結(jié)構(gòu).

3.2 化合物1的核磁共振氫譜1H NMR分析

圖1 化合物1(5.0 mmol·L-1）在四氫呋喃/甲醇不同比例混合溶劑中的掃描電鏡圖Fig.1 SEM images of compound 1(5.0 mmol·L-1）in tetrahydrofuran/methanol volume ratio of tetrahydrofuran/methanol:(a）95/5;(b）85/15;(c）70/30;(d）50/50

圖2 不同濃度化合物1在丙酮中的掃描電鏡圖Fig.2 SEM images of compound 1 with different concentrations in acetone

圖3 化合物1在丙酮中的透射電鏡圖(磷鎢酸染色）Fig.3 TEM images of compound 1 in acetone(phosphotungstic acid staining）

圖4 化合物1(5 mmol·L-1）在不同溶劑中的局部疊加1H NMR譜圖Fig.4 Stacked partial1H nuclear magnetic responance(1H NMR）spectra of compound 1(5 mmol·L-1）in different solutions

通過變極性核磁研究了化合物1的聚集行為.實驗結(jié)果(圖4）表明:在弱極性溶劑氯仿中,化合物1呈現(xiàn)出很寬的峰,可能是由于分子間氫鍵作用形成了超分子聚合物導(dǎo)致聚集作用非常強;在中等極性溶劑丙酮中,化合物1的峰開始變得較為清晰,分子間氫鍵作用被削弱了,從而導(dǎo)致超分子聚合物的聚合能力減弱了;在強極性溶劑二甲基亞砜(DMSO）中,分子間的氫鍵作用徹底被破壞了,化合物1峰形變得非常尖銳.所以通過變極性核磁實驗暗示化合物1在丙酮中可能形成了超分子聚合物或者超分子寡聚體.

二維核磁共振(2D NOESY）實驗是研究化合物1是否發(fā)生自組裝的一種很好的方法.2D NOESY實驗(圖5）顯示,苯環(huán)質(zhì)子j和亞甲基質(zhì)子d之間有明顯的相互作用,說明化合物1通過氫鍵作用發(fā)生了自組裝,可能形成了線性超分子寡聚體或聚合物.TEM實驗已經(jīng)推測囊泡為雙分子層結(jié)構(gòu),化合物1自組裝形成囊泡可能的組裝模型如圖6所示.

圖5 化合物1的二維核磁(2D NOESY）譜圖Fig.5 Partial two-dimensional nuclear overhauser enhancement(2D NOESY）spectra of compound 1

3.3 自組裝囊泡動態(tài)光散射(DLS）分析

DLS實驗進一步提供了化合物1在溶液狀態(tài)中發(fā)生自組裝的證據(jù)(圖7）.新配制的溶液經(jīng)靜置2 h后,平均粒徑為229.0 nm,這與TEM實驗發(fā)現(xiàn)的囊泡直徑在250 nm左右相近;而靜置24 h,平均粒徑增大到383.0 nm左右.靜置的時間越久其粒徑越大,說明化合物在丙酮中的聚集程度隨著靜置時間的延長而加強,這可能是囊泡相互融合造成的.

圖6 化合物1自組裝形成囊泡的示意圖Fig.6 Schematic representation of self-assembled vesicles of compound 1

圖7 化合物1(0.2 mmol·L-1）在丙酮中的動態(tài)光散射(DLS）圖Fig.7 Dynamic laser scattering(DLS）patterns of compound 1(0.2 mmol·L-1）in acetone(a）2 h;(b）24 h

圖8 化合物2的結(jié)構(gòu)36Fig.8 Structure of compound 236

圖9 (a）復(fù)合物1·2的掃描電鏡圖;(b）復(fù)合物1·2的透射電鏡圖Fig.9 (a）SEM image of complex 1·2;(b）TEM image of complex 1·2

3.4 自組裝形貌調(diào)控

加入等物質(zhì)的量的異互補鏈2(圖8）,對自組裝形貌進行調(diào)控.通過SEM(圖9(a））發(fā)現(xiàn),復(fù)合物1·2自組裝形成了球狀物,但與化合物1形成的囊泡相比較,其球形結(jié)構(gòu)上沒有出現(xiàn)小孔,暗示此球狀物可能為實心球.通過TEM(圖9(b））證實其球狀物的確為實心結(jié)構(gòu).當(dāng)加入異互補分子2后,對自組裝形貌產(chǎn)生了影響,使囊泡轉(zhuǎn)變成了實心球,達(dá)到了自組裝形貌調(diào)控的目的.

圖10 化合物1(0.005 mmol·L-1）和化合物2(0.005 mmol·L-1）及其復(fù)合物1·2(0.005 mmol·L-1）在氯仿中的紫外-可見光譜Fig.10 UV-Vis absorption spectra of compounds 1(0.005 mmol·L-1）,2(0.005 mmol·L-1）and complex 1·2(0.005 mmol·L-1）in CHCl3

圖11 化合物1(C）和化合物2(A）及其復(fù)合物1·2(B）的薄層色譜圖Fig.11 Thin-layer chromatography(TLC）of compounds 1,2(C,A）and complex 1·2(B）

圖12 復(fù)合物1·2的組裝模式示意圖Fig.12 Illustration of complex 1·2

圖13 化合物1自組裝囊泡包裹羅丹明B的熒光顯微鏡圖Fig.13 Fluorescence microscopy image of Rhodamine B-entrapped vesicles of compound 1

紫外測試顯示(圖10）,復(fù)合物1·2的吸光度遠(yuǎn)大于化合物1和2的吸光度,并非簡單二者強度的加和,且觀察到復(fù)合物1·2的最大吸收峰有紅移現(xiàn)象發(fā)生,說明通過氫鍵配對的化合物1和2之間發(fā)生了自組裝.

在對化合物1和2及其復(fù)合物1·2進行薄層色譜(TLC）板檢測時,發(fā)現(xiàn)了一個更直接的證據(jù).如圖11所示,復(fù)合物1·2(點B）在TLC板上顯示了與化合物1(點C）和化合物2(點A）不同的比移值(Rf）.復(fù)合物1·2在TLC板上形成的新點直觀地說明了復(fù)合物1·2自組裝體的形成.

加入的互補化合物2和化合物1可能形成了如圖12所示的二聚體結(jié)構(gòu),使其不能再形成線性的超分子寡聚體或聚合物,二聚體再通過側(cè)鏈的范德華力與苯環(huán)之間的ππ堆積作用聚集在一起,從而形成了實心球.

3.5 囊泡包裹性能

為了進一步對囊泡進行研究,我們運用熒光顯微鏡探討了其包裹性能.實驗表明(圖13）化合物1自組裝成的囊泡結(jié)構(gòu)可以很好地包裹熒光分子(羅丹明B）,可以看到其包裹的羅丹明B分子.

4 結(jié)論

合成了氫鍵編碼順序為DADDAD-DADDAD的寡聚芳酰胺分子1,通過SEM和TEM對其自組裝形貌進行了研究,發(fā)現(xiàn)化合物1組裝結(jié)構(gòu)會受到混合溶劑比例改變的影響,在四氫呋喃溶劑中沒有發(fā)現(xiàn)其組裝形貌,當(dāng)適當(dāng)加入不良溶劑甲醇有利于自組裝發(fā)生,加入15%的甲醇得到了較為規(guī)整的囊泡結(jié)構(gòu);分子1也能在單一溶劑丙酮中組裝成大小均勻的雙分子層囊泡結(jié)構(gòu).DLS實驗表明在丙酮中的聚集程度隨著靜置時間的延長而加強.通過加入異互補分子2(ADAADA-ADAADA）對自組裝形貌進行調(diào)控,使囊泡轉(zhuǎn)變成了實心球結(jié)構(gòu).最后運用熒光顯微鏡證實化合物1自組裝成的囊泡結(jié)構(gòu)可以很好地包裹熒光分子(羅丹明B）.本文提供了一種通過含多重氫鍵的寡聚芳酰胺體系構(gòu)筑囊泡的方法,通過進一步分子結(jié)構(gòu)修飾,有可能實現(xiàn)在藥物包埋和釋放方面的應(yīng)用.

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