雙倍負(fù)荷劑量替羅非班在急性ST段抬高型心肌梗死PCI手術(shù)中的應(yīng)用研究

唐 亮，屈 晨，張 曼

0 引言

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)在臨床上已成為急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的常規(guī)再灌注的治療方法。需要指出的是，在給患者行PCI手術(shù)的過(guò)程中，會(huì)損傷患者體內(nèi)的血管內(nèi)皮，患者內(nèi)皮下的膠原一旦暴露，則會(huì)使體內(nèi)的血小板進(jìn)一步黏附與聚集［1］，進(jìn)而增加患者在圍手術(shù)期內(nèi)發(fā)生血栓的危險(xiǎn)。替羅非班為血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，依靠其強(qiáng)大的抗血小板作用，可以改善患者TIMI血流，幫助心肌細(xì)胞功能的恢復(fù)，在影響微循環(huán)再灌注的機(jī)制中具有重要作用。目前在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用。本研究旨在觀察雙倍負(fù)荷劑量替羅非班在急性ST段抬高型心肌梗死急診行PCI治療中的安全性，以及能否進(jìn)一步提高療效，以期為臨床用藥提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2011年2月至2012年12月163例行PCI的非ST段抬高型心肌梗死患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為受試組(83例)和對(duì)照組(80例)。受試組中男58例，女25例;平均年齡(52±15)歲。對(duì)照組中男53例，女27例;平均年齡(54±14)歲。

1.2 方法

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥18歲且≤75歲;②持續(xù)性胸痛＞30 min，含服硝酸甘油不緩解;③心肌酶譜:CK-MB超過(guò)正常值上限2倍或以上;④肌鈣蛋白T和/或I陽(yáng)性;⑤患者的心電圖有2個(gè)或者2個(gè)以上的相鄰導(dǎo)聯(lián)之ST段抬高，同時(shí)患者肢體導(dǎo)聯(lián)≥0.1 mV，其胸前導(dǎo)聯(lián)≥0.2 mV;⑥新發(fā)生的或者疑似新發(fā)生的左束支傳導(dǎo)出現(xiàn)阻滯;⑦開(kāi)始手術(shù)距離發(fā)病時(shí)間在12 h內(nèi);⑧患者適合行PCI，且愿意接受行PCI治療，簽字愿意接受本臨床試驗(yàn)研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①造影示冠脈狹窄＜70%;②入院前2周使用任何GPⅡb/Ⅲa拮抗劑;③血清肌酐≥2.5 mg/dL;④高度懷疑主動(dòng)脈夾層或動(dòng)脈瘤，陳舊性心肌梗死病史者;⑤嚴(yán)重未控制的高血壓(收縮壓＞180 mmHg或舒張壓＞110 mmHg);⑥近段時(shí)間實(shí)施過(guò)重大手術(shù)、具有外傷、患有出血性疾病或腦血管意外出血以及患者體內(nèi)血小板逐漸減少;⑦對(duì)抗血小板藥物過(guò)敏的患者。

1.3 研究用藥 本研究患者在行PCI術(shù)之前均使用300 mg阿司匹林和600 mg氯吡格雷的負(fù)荷劑量，按照患者臨床的實(shí)際情況，適當(dāng)采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑與硝酸酯類(lèi)等藥物。受試組(雙倍劑量替羅非班組)患者在PCI術(shù)之前的0.5 h內(nèi)使用劑量為20 μg/kg的鹽酸替羅非班，在3 min以?xún)?nèi)給予推注完畢，接著以0.15 μg/(kg·min)的滴速維持滴注，并滴至 PCI術(shù)后的12～24 h。對(duì)照組在術(shù)前的0.5 h內(nèi)同樣使用鹽酸替羅非班，但劑量為10 μg/kg，在3 min內(nèi)推注完畢，接著以0.15 μg/(kg·min)的滴速維持滴注，并滴至PCI術(shù)后12～24 h。兩組在用藥過(guò)程中，一旦出現(xiàn)比較嚴(yán)重的出血并發(fā)癥，則均立即停止使用替羅非班藥物。術(shù)后兩組患者均口服300 mg/d的阿司匹林，口服1個(gè)月之后，改用長(zhǎng)期服用劑量為100 mg/d的阿司匹林;與此同時(shí)，口服使用劑量為75 mg/d的氯吡格雷，至少口服1年以上，低分子肝素4 100 U皮下注射，1次/12 h，連續(xù)應(yīng)用5～7 d。

1.4 觀察指標(biāo) ①患者冠狀動(dòng)脈的血流分級(jí):在患者行PCI手術(shù)前后，運(yùn)用TIMI方法對(duì)患者的冠狀動(dòng)脈進(jìn)行血流分級(jí)。②患者術(shù)后心電圖ST段回落指數(shù)的觀察:此指標(biāo)參照 Zeymer等［2］的ST段回落指數(shù)的觀察方法。③心臟射血分?jǐn)?shù)(EF):采用心超Simpson法測(cè)定。④30 d內(nèi)主要心血管事件(MACE):再次心肌梗死和心絞痛。⑤根據(jù)PRISM-PLUS的試驗(yàn)以及TIMI的試驗(yàn)來(lái)定義患者大出血與小出血情況。血小板計(jì)數(shù)≤100 ×109/L則定義為血小板減少［3］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料比較使用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基本特征 經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析得出兩組患者的基本特征相似，在年齡與危險(xiǎn)因素的構(gòu)成比例、患者梗死相關(guān)動(dòng)脈的分布等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組病例的基礎(chǔ)臨床特征比較(例)

2.2 兩組患者PCI術(shù)前、術(shù)后TIMI血流情況的比較見(jiàn)表2。從表2可知，兩組患者在PCI術(shù)前TIMI的血流比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);而在PCI術(shù)后達(dá)到TIMI 3級(jí)的比例，兩組患者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 兩組患者PCI術(shù)前、術(shù)后TIMI血流情況的比較(例)

2.3 心電圖ST段回落指數(shù) 受試組患者PCI術(shù)后2 h的心電圖ST段回落指數(shù)為77.4%，對(duì)照組PCI術(shù)后2 h的心電圖ST段回落指數(shù)為53.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.4 心臟EF 受試組患者術(shù)后30 d心臟EF為58.1%，而對(duì)照組EF為35.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.5 兩組梗死相關(guān)血管PCI即刻成功率均為100%，在住院以及隨訪期間未出現(xiàn)死亡病例。在住院與隨訪期間，對(duì)照組出現(xiàn)再發(fā)胸痛9例(其中心絞痛7例、心肌梗死2例);受試組出現(xiàn)再發(fā)胸痛2例(其中心絞痛2例、心肌梗死0例);兩組復(fù)合心血管事件的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

2.6 出血與血小板減少的不良反應(yīng) 受試組有9例患者出現(xiàn)小出血，5例患者出現(xiàn)血小板減少;對(duì)照組有6例患者出現(xiàn)小出血，4例患者出現(xiàn)血小板減少;受試組與對(duì)照組患者行PCI手術(shù)都無(wú)大出血的發(fā)生。但是，受試組與對(duì)照組患者的血小板減少與總不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

急性ST段抬高型心肌梗死是臨床上常見(jiàn)的心血管急癥，一般認(rèn)為，其發(fā)病機(jī)制為患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生破裂、體內(nèi)血小板出現(xiàn)黏附聚集并形成血栓，此病的患病率與病死率在臨床上都很高。臨床實(shí)踐表明，急診PCI是其最有效的治療手段。然而，在PCI術(shù)中，血管內(nèi)皮的損傷、血小板的聚集和活化、血小板釋放的多種血管活性物質(zhì)和趨化因子的顆粒等多種因素，均可使患者產(chǎn)生心肌微循環(huán)障礙［4］，出現(xiàn)心肌再灌注不良、沒(méi)有復(fù)流或者慢血流的現(xiàn)象［5］，從而使患者的冠狀動(dòng)脈發(fā)生血流或者組織水平灌注難以有效恢復(fù)的現(xiàn)象。筆者認(rèn)為，運(yùn)用強(qiáng)化抗凝與抗血小板的方式，有益于進(jìn)一步減少患者血栓栓塞以及無(wú)復(fù)流的癥狀［6-7］。

替羅非班是一種非肽類(lèi)血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa拮抗劑，有研究表明，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可以進(jìn)一步降低患者PCI術(shù)中與PCI術(shù)后的急性血栓性不良事件的發(fā)生率，有效改善急性ST段抬高型心肌梗死患者近期以及遠(yuǎn)期的臨床預(yù)后［8-12］。出血風(fēng)險(xiǎn)是GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑臨床應(yīng)用的安全性評(píng)估的一個(gè)指標(biāo)。本試驗(yàn)中，受試組與對(duì)照組患者在住院以及隨訪期間所出現(xiàn)的出血事件，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:患者穿刺切口處出現(xiàn)滲血、皮下出現(xiàn)瘀斑、消化道出血、鼻內(nèi)出血等。這些癥狀均屬于小出血癥狀與血小板的減少。顱腦出血與輸血等一些大的出血事件沒(méi)有出現(xiàn)。

本研究結(jié)果顯示，在急性ST段抬高型心肌梗死急診行介入治療時(shí)，使用替羅非班的雙倍劑量組(受試組)與常規(guī)劑量組(對(duì)照組)相比較，兩組PCI術(shù)后即刻達(dá)到TIMI 3級(jí)的比例、心電圖ST段回落指數(shù)、心臟EF以及住院和隨訪期間復(fù)合心血管事件發(fā)生率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見(jiàn)，雙倍劑量的替羅非班能夠有效改善患者冠狀動(dòng)脈的血流情況與患者心肌組織水平的灌注，進(jìn)而進(jìn)一步改善患者的心功能，但是常規(guī)劑量替羅非班的運(yùn)用難以達(dá)到此臨床效果。但是，受試組與對(duì)照組患者的血小板減少與總不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明雙倍劑量的替羅非班并不會(huì)增加患者PCI術(shù)后的出血風(fēng)險(xiǎn)。所以，雙倍劑量的替羅非班運(yùn)用于STEMI患者PCI手術(shù)中比較安全、有效。本試驗(yàn)存在樣本量小、隨訪時(shí)間短、研究中心單一等方面的局限性，因此，需要今后大樣本量、多個(gè)中心系統(tǒng)地研究，以驗(yàn)證本研究的有關(guān)結(jié)論。

綜上所述，在臨床上對(duì)STEMI患者如果能夠早期使用雙倍劑量的替羅非班藥物，則能夠更好地進(jìn)一步改善患者PCI術(shù)后的TIMI血流，降低患者心血管事件的發(fā)生率，改善患者的臨床預(yù)后，不會(huì)明顯增加出血事件的發(fā)生率。

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