地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床研究

邵 洋，杜 強，王艷軍

0 引言

近年來，隨著我國人口老齡化的加劇，糖尿病患病率迅速上升，成年人糖尿病患者達11.6%，糖尿病前期的患者達50.1%［1］。2型糖尿病是一種進展性疾病，以胰島素抵抗及胰島β細胞功能進行性衰退為特點，隨著胰島功能不斷下降，多數(shù)患者單用口服降糖藥物不能很好地控制血糖，最終需要應(yīng)用胰島素治療?；A(chǔ)胰島素補充治療，可降低24 h血糖譜，在某種程度上改善β細胞功能。因此，共識及診療指南指出，2型糖尿病患者血糖控制不佳時，應(yīng)首選聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療［2-3］。中效胰島素及長效胰島素均可作為基礎(chǔ)胰島素［4］。其中，中效胰島素在降低血糖時，由于其價格便宜，所以在基層醫(yī)院應(yīng)用較普遍。而地特胰島素是一種新型胰島素類似物，在有效控制血糖的同時，具有更有效的控制體重的獨特作用，因此被廣泛關(guān)注。本研究旨在比較地特胰島素及中效胰島素聯(lián)用二甲雙胍對單純應(yīng)用二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者的療效及安全性，從而為臨床用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選擇2012年11月至2013年4月于我院第一內(nèi)分泌科門診及住院治療的2型糖尿病患者60例，男32例，女28例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準。

1.2 診斷標準 入選標準:①年齡＞18歲;②體重指數(shù)(BMI)20～35 kg/m2;③2型糖尿病病史1～15年;④經(jīng)嚴格控制飲食、運動，單純應(yīng)用二甲雙胍治療≥3個月，且劑量達到最大推薦劑量，血糖控制不佳(7.0% ≤ HbA1c≤11.0%，PBG＞7.0 mmol/L)，且從未使用過胰島素治療;⑤愿意應(yīng)用胰島素治療的患者。排除標準:①1型糖尿病患者及繼發(fā)性糖尿病患者;②胰島素過敏患者;③胰腺炎并且較重或胰腺切除患者;④3個月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病乳酸性酸中毒、非酮癥高滲性昏迷以及嚴重低血糖事件;⑤肝臟功能損害:谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)或谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)大于正常值上限2倍;⑥腎功能損害:血肌酐(Cr)大于正常值上限1.5倍;⑦失代償性心力衰竭(NYHA分級Ⅲ和Ⅳ級)病史和(或)過去12個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛;⑧同時進行降壓治療，收縮壓≥180 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg);⑨患慢性缺氧性疾病;⑩患嚴重胃腸道疾病;?全身疾病嚴重，無法順利完成本試驗的患者;?育齡婦女，正在妊娠、哺乳或計劃未來6個月妊娠或未采取相應(yīng)避孕措施的患者;?有胰島素或二甲雙胍說明書標注禁忌證的患者。

1.3 治療方法 所有入選患者治療前接受糖尿病教育，控制飲食，適當運動。給予患者二甲雙胍0.5 g，3次/d口服的基礎(chǔ)上，采用計算機軟件隨機分為Det組(32例)及 NPH組(28例)，分別于每日21∶00皮下注射地特胰島素(諾和平，諾和諾德中國制藥有限公司)或NPH(諾和靈N，諾和諾德中國制藥有限公司)，起始量為0.2 U/kg，根據(jù)空腹血糖，每2天調(diào)整1次劑量，使空腹血糖控制在6.0 mmol/L以下，盡量避免發(fā)生低血糖。觀察治療12周，于治療 0周及 12周測 PBG、2hBG、HbA1c及體重變化情況。治療期間如血糖＜3.9 mmol/L或出現(xiàn)明顯低血糖癥狀時，定義為低血糖癥，記錄其發(fā)生次數(shù)。本研究中血糖測定采用美國雅培公司ci16 200自動化分析儀，應(yīng)用己糖激酶法測定;HbA1c采用美國Bio-Rad公司VARIATⅡ生化儀，應(yīng)用離子交換高效液相色譜法測定;指尖血糖應(yīng)用便攜式血糖儀(拜安捷，型號1455，拜耳公司)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有資料采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料采用±s，均值比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者接受治療前年齡、病程長短、FBG、2hBG、HbA1c、BMI等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較

2.2 兩組療效比較 經(jīng)過12周治療，兩組FBG、2hBG、HbA1c較治療前均有明顯下降(P＜0.05)，治療前后下降幅度組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后觀察指標對比

2.3 胰島素用藥劑量 Det組及NPH組起始劑量均為0.2 U/kg，治療12周時胰島素劑量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

2.4 體重增加情況及低血糖發(fā)生率 經(jīng)12周治療后，Det組體重增加明顯少于NPH組(P＜0.05)。治療期間，Det組發(fā)生3例低血糖，NPH組發(fā)生13例低血糖，Det組明顯低于NPH組(P＜0.05)。兩組均無嚴重低血糖事件發(fā)生。見表2。

3 討論

最新報告顯示，我國目前已躍居全球糖尿病第一大國，糖尿病慢性并發(fā)癥使患者的生活質(zhì)量明顯下降，給社會及家庭帶來了沉重的經(jīng)濟負擔［1］。良好的血糖控制有助于延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，因此，制訂更有效合理的措施控制血糖仍然是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的一項重要課題。

二甲雙胍作為2型糖尿病患者的一線用藥，可減少肝糖合成，增加其輸出，增強外周組織對葡萄糖的攝取利用，減少胰島素抵抗，降低空腹及餐后血糖，降低體重［5-8］。隨著患者病程的進展，多數(shù)患者單用二甲雙胍不能使血糖達到理想的水平。根據(jù)2012年ADA及EASD 2型糖尿病治療指南［9-10］:生活方式干預(yù)同時口服二甲雙胍治療3個月，如血糖控制仍不理想，則可根據(jù)患者自身特點，加用磺脲類、噻唑烷二酮類、胰高糖素樣多肽-1受體激動劑、二肽激肽酶-4抑制劑、胰島素治療。其中胰島素治療具有高效、安全、經(jīng)濟的特點，是控制血糖的重要手段。糖尿病患者胰島β細胞儲備功能進行性下降，因此，在血糖控制不佳時，更應(yīng)及時啟用胰島素治療。

對于單純應(yīng)用二甲雙胍血糖控制不佳的患者，基礎(chǔ)胰島素補充治療，可提供晝夜相對穩(wěn)定的胰島素水平，通過促進周圍組織細胞對葡萄糖的攝取及利用，抑制夜間和兩餐的肝糖輸出，抑制糖原和脂肪分解，維持空腹血糖的正常［10］。有研究結(jié)果顯示，空腹血糖與患者整體血糖關(guān)系密切，空腹血糖水平對糖化血紅蛋白也有顯著的貢獻［11］。由此可見，空腹血糖正常對患者血糖達標及胰島功能的保護均具有重要作用?；A(chǔ)胰島素的補充治療，可以有效降低空腹血糖。因此，在2008年ADA 2型糖尿病治療指南中，將基礎(chǔ)胰島素提高到非常重要的位置。但基礎(chǔ)胰島素應(yīng)用過程中仍有體重增加及低血糖風(fēng)險。本研究中，二甲雙胍聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素應(yīng)用在更好控制血糖的同時，不增加低血糖的發(fā)生率，還能更有效地控制體重。

NPH為第一代基礎(chǔ)胰島素，是一種混懸物，注射后晶體緩慢溶解，以此延長吸收入血時間。一般在1.5 h以內(nèi)起效，最大濃度時間一般在6～8 h，半衰期為5～10 h，作用時間僅12～16 h，不能更好地覆蓋24 h血糖，且作用峰值明顯，變異性高，低血糖風(fēng)險高。地特胰島素是一種中性、可溶的長效胰島素類似物，注射后在皮下自我聚合為六聚體及雙六聚體，保留于注射部位，延長了解離為單體吸收入血的時間。同時，無論六聚體、雙體、單體形式，在皮下組織中都會與白蛋白動態(tài)結(jié)合，這也延遲了其進入血液的時間。單體進入血液循環(huán)后，又可以與血液中的白蛋白進行可逆性動態(tài)結(jié)合，進一步延長作用時間［12］。因此，地特胰島素具有模擬人的生理性基礎(chǔ)胰島素分泌模式的特性，對FBG的穩(wěn)定有重要意義［13］。Philis-Tsimikas曾全面回顧地特胰島素相關(guān)的臨床研究［14］，發(fā)現(xiàn)地特胰島素在1型糖尿病及2型糖尿病患者應(yīng)用過程中，均可有效降低血糖，同時與NPH比較，其個體內(nèi)變異性小，作用平穩(wěn)，低血糖風(fēng)險更低［15-16］。

體重增加是2型糖尿病發(fā)生及發(fā)展的主要危險因子［4］，糖尿病合并肥胖患者的死亡風(fēng)險增加約7倍［17］，而體重增加往往伴隨于糖尿病患者的胰島素治療過程中［18］，患者易出現(xiàn)對胰島素治療的“心理抵抗”，使之成為胰島素治療中的一大阻礙。地特胰島素在體重控制方面有其獨特優(yōu)勢，可能有以下幾方面原因:①地特胰島素可引起患者大腦直流點位負向移動，通過調(diào)節(jié)攝食中樞抑制食欲，減少食物的攝入，從而起到減少體重增加的作用［19］。②地特胰島素的低變異性特點，使患者全天血糖保持相對平穩(wěn)狀態(tài)，低血糖發(fā)生的風(fēng)險低，從而減少了防御性進食，有效地避免了體重增加［20］。③地特胰島素具有獨特的結(jié)構(gòu)，與血漿白蛋白結(jié)合，使胰島素在肝臟中濃度高于外周，使肝臟與外周胰島素形成濃度梯度，更接近生理化的模式控制血糖，通過減少外周過度胰島素化，減少外周脂肪合成，起到控制體重的作用［21-22］。

隨著人們生活質(zhì)量的提高以及作息時間的多變，如何制訂更符合生理、安全有效以及操作方便的治療方案引起了研究者的重視。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種胰島素與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，均可使患者PBG、2hBG、HbA1c顯著降低，有效控制血糖，且應(yīng)用方便，依從性高。與NPH相比，地特胰島素更接近生理模式，具有更低的低血糖風(fēng)險及更少的體重增加等優(yōu)勢［23］。地特胰島素作為新型長效胰島素類似物，安全有效，簡單易行，可控制體重，改變了患者對胰島素治療的看法［24］，可以幫助患者更好地接受胰島素治療。

［1］Xu Y，Wang L，He J，et al.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults［J］.JAMA，2013，310(9):948-859.

［2］Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al.Management of hyperglycemia in type 2 diabetes:a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy:a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes［J］.Diabetes Care，2006，29(8):1963-1972.

［3］李益，童南偉.從HbA1c分層管理看基礎(chǔ)胰島素的應(yīng)用策略［J］.藥品評價，2012，9(22):31-35.

［4］中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南(2010年版)［M］.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2011:9，15.

［5］張其連.阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍治療初發(fā)2型糖尿病伴高脂血癥療效觀察［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28(23):3995-3996.

［6］游瓊，吳鏗.二甲雙胍對糖尿病心肌病慢性充血性心力衰竭及心肌灌注的影響［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(2):601.

［7］梁凱勇，盧燕瓊，歐小娟，等.胰島素泵合用二甲雙胍緩釋片治療新診斷2型糖尿病療效觀察［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28(23):3916-3918.

［8］王慧珠，金世鑫.以患者為中心的2型糖尿病高血糖的管理-美國糖尿病協(xié)會ADA和歐洲糖尿病研究協(xié)會EASD的共識［J］.中國糖尿病雜志，2013，21(1):7-14.

［9］Inzucchi SE，Nauck M，Bergenstal RM，et al.Management of hyperglycemia in type 2 diabetes association and the European association for the study of diabetes［J］.Diabetes Care，2012，35(6):1364-1379.

［10］寧光，從各國糖尿病指南看基礎(chǔ)胰島素的地位［J］.藥品評價，2012，9(22):6-10.

［11］Riddle M，Umpierrez G，DiGenio A，et al.Contributions of basal and postprandial hyperglycemia over a wide rang of A1C levels before and after treatment intensification in type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2011，34(12):2508-2514.

［12］Morales J.Defining the role of insulin detemir in Basal insulin therapy［J］.Drug，2007，67(17):2557-2584.

［13］Klein O，Lynge J，Endahl L，et al.Ablumin-bound basal insulin analogues(insulin detemir and NN344):Comparable time action profiles but less variability than insulin glargine in type 2 diabetes［J］.Diabetes Obes and Metab，2007，9:290-299.

［14］Philis-Tsimikas A.An update on the use of insulin detemir，with a focus on type 2 diabetes(drug evaluation update)［J］.Expert Opin Pharmaacother，2008，9:2181-2195.

［15］Keating GM.Insulin detemir:a review of its use in the management of diabetes mellitus［J］.Drugs，2012 72(17):2255-2287.

［16］Retnakaran R，Qi Y，Opsteen C，et al.Initial short-term intensive insulin therapy as a strategy for evaluating the preservation of beta-cellfunction with oral antidiabetic medicationsa pilot study with sitagliptin［J］.Diabetes Obes Metab，2010，12:909-915.

［17］Soran H，Younis N.Insulin detemir:a new basal insulin analogue［J］.Diabetes Obes Metab，2006，8(1):26-30.

［18］Visram H.Patient barriers to insulin use in multi-ethnic populations［J］.Can J Diabetes，2013，37(3):202-204.

［19］Hallschmid M，Jauch-Chara K，Korn O，et al.Euglycemic infusion of insulin detemir compared with human insulin appears to increase direct current brain potential response and reduces food intake while inducing similar systemic effects［J］.Diabetes，2010，59:1101-1107.

［20］Hordem SV，Wright JE，Umpley AM，et al.Comparison of the effects on glucose and lipid metabolism of equipotent doses of insulin detemir and NPH insulin with a 16-h euglycaemic clamp［J］.Diabetologia，2005，48:420-426.

［21］Henninge AM，Sartorius T，Tsehritter O，et al.Tissue selectivity of insulin detemir action in vivo［J］.Diabetologia，2006，49:1274-1282.

［22］Bohm A，Staiger H，Hennige AM，et al.Effect of insulin detemir，compared to human insulin，on 3T3-L1 adipogenesis［J］.Regul Pept，2008，151:160-163.

［23］Meneghini LF，Rosenberg KH，Koenen C，et al.Insulin detemir improves glycaemic control with less hypoglycaemia and no weight gain in paients with type 2 diabetes who were insulin nave or treated with NPH or insulin glargin:clinical practice experience from a German subgroup of the PREDICTIVE study［J］.Diabetes Obes Metal，2007，9:418-427.

［24］Liebl A，Andersen H，Svendsen AL，et al.Resource utilisation and quality of life following initiation of insulin detemir in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Int J Clin Pract，2013，67(8):740-749