馬來酸噻嗎洛爾與布林佐胺聯(lián)合曲伏前列素治療開角型青光眼和高眼壓癥臨床研究

楊 濤，項(xiàng)振揚(yáng)，鄭 玥

0 引言

青光眼為不可逆、但可預(yù)防的致盲性眼科疾病之一，眼內(nèi)壓的持續(xù)或間斷升高引起眼球各組織與視神經(jīng)損害、視力下降與視野縮小，并可能最終導(dǎo)致失明，眼壓是目前可控的唯一危險(xiǎn)因素［1-3］。青光眼的治療方法包括激光、手術(shù)和藥物干預(yù)治療，治療目標(biāo)為最大限度地保留患者的視功能，其關(guān)鍵是降低眼內(nèi)壓，其中藥物干預(yù)為首選方法。曲伏前列素滴眼液因其降眼壓效果好、不良反應(yīng)少和給藥方便，已成為治療青光眼和高眼壓癥的首選藥物之一［2，4-5］。研究表明，單藥治療往往效果欠佳，合理聯(lián)合用藥是治療青光眼和高眼壓癥的新趨勢，但也存在一些局限性［1-2，6］。為對比評價馬來酸噻嗎洛爾與布林佐胺聯(lián)合曲伏前列素治療開角型青光眼和高眼壓癥的臨床療效，筆者進(jìn)行了為期6個月的觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 76例受試患者均為2011年8月至2013年7月我院眼科收治的病患，確診或就診前均使用曲伏前列素單藥治療且眼壓控制不佳，隨機(jī)將其分為2組:曲伏前列素合用馬來酸噻嗎洛爾組(簡稱S組)38例(38眼)和曲伏前列素合用布林佐胺組(簡稱B組)38例(38眼)。其中S組男18例，女20例;年齡29～72歲，平均(60.2±10.9)歲;開角型青光眼28例，高眼壓癥10例。B組男17例，女21例;年齡30～71歲，平均(60.4±10.5)歲;開角型青光眼27例，高眼壓癥11例。兩組患者年齡、性別和病種等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)［4，6］:①開角型青光眼與高眼壓癥病患;②曲伏前列素單藥治療6周眼壓 ＞18 mmHg;③矯正后視力≥0.3;④在裂隙燈下檢查顯示角膜正常、淚膜穩(wěn)定性良好及淚液分泌正常;⑤前節(jié)OCT檢查顯示中央角膜厚度為500～600 μm;⑥倫理委員會同意，患者知情同意。病例剔除標(biāo)準(zhǔn):①于近3個月曾有內(nèi)眼術(shù)史或者激光術(shù)史患者;②嚴(yán)重的心肺肝腎功能障礙者;③曲伏前列素單藥治療6周眼壓≥30 mmHg;④患有結(jié)膜炎、角膜炎、瞼緣炎或葡萄膜炎等影響藥物觀察的眼部炎性疾病患者;⑤患者心率≤60次/min;⑥妊娠期婦女;⑦近期局部或全身用藥，可能影響到研究評估的病患;⑧依從性差不能配合患者。

1.2 方法 兩組患者均繼續(xù)使用0.04%曲伏前列素滴眼液，qd，1滴/次，用藥時間為 19∶30～20∶00。S組患者在曲伏前列素基礎(chǔ)上聯(lián)合使用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液滴眼，bid，1滴/次，用藥時間為7∶30 ～8∶00 和 20∶10 ～20∶30。B 組患者在曲伏前列素基礎(chǔ)上聯(lián)合使用布林佐胺滴眼液滴眼，bid，1滴/次，用藥時間為 7∶30 ～8∶00 和 20∶10 ～20∶30。各藥物應(yīng)滴入下方結(jié)膜囊內(nèi)，并同時壓迫淚囊區(qū)5 min。

1.3 觀察指標(biāo) 聯(lián)合用藥前于 4∶00、8∶00、11∶00、15∶00、19:00 和 22∶00 測量眼壓，每個時間點(diǎn)測量3次，記錄并計(jì)算平均眼壓，晝夜眼壓差取6個測量時間中最大值與最小值之差;聯(lián)合用藥前同時觀察并記錄心率和血壓;聯(lián)合用藥后2周、1和3個月隨訪，于8∶00、15∶00 和19:00 測量眼壓，每個時間點(diǎn)測量3次，記錄并計(jì)算平均眼壓，同時觀察并記錄心率、血壓和不良反應(yīng)發(fā)生情況;聯(lián)合用藥后6個月，與聯(lián)合用藥前測量并記錄平均眼壓和晝夜眼壓差，同時觀察并記錄心率、血壓和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 平均眼壓比較 兩組患者在治療后2周和1、3、6個月平均眼壓下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，兩組間在聯(lián)合用藥前后各時間點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 S組與B組聯(lián)合用藥前后平均眼壓比較

2.2 晝夜眼壓差比較 兩組患者在聯(lián)合用藥前晝夜眼壓差比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，S組聯(lián)合用藥后6個月晝夜眼壓差較B組大，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 血壓比較 兩組患者在聯(lián)合用藥前血壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，在聯(lián)合用藥后血壓均無明顯變化(P＞0.05)，見表3。

表2 S組與B組聯(lián)合用藥前后晝夜眼壓差比較

表3 S組與B組聯(lián)合用藥前后血壓比較

2.4 心率比較 B組患者心率在治療前與治療后各隨訪時間無明顯變化(P＞0.05)，S組患者心率則在隨訪6個月時出現(xiàn)明顯心臟抑制，與治療前及B組同期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 S組與B組聯(lián)合用藥前后心率比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 S組不良反應(yīng)除心臟抑制外，5例(13.16%)表現(xiàn)為眼結(jié)膜充血、眼內(nèi)干澀或灼燒感，B組有4例(10.53%)表現(xiàn)為眼結(jié)膜充血、口干、味苦或一過性視覺模糊。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無病例退出本次研究。

3 討論

青光眼是我國常見的臨床眼科疾病，同時也是全球第二大致盲病因，已嚴(yán)重影響到人類的健康，其防治已成為當(dāng)今世界公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重要課題之一［1-2］。房水受阻所致眼壓升高是造成患者視功能受損并最終導(dǎo)致失明的重要原因，高眼壓癥是臨床在診治開角型青光眼過程中認(rèn)識的一種特殊現(xiàn)象，臨床研究不斷證實(shí)絕大多數(shù)確診為青光眼的患者均有眼壓升高的共同特征［3-5］。臨床治療青光眼的關(guān)鍵是降低眼內(nèi)壓，因?yàn)槠涫悄壳拔ㄒ灰阎⒖煽氐奈ｋU(xiǎn)因素，通過降低眼壓以避免視神經(jīng)損害與視野喪失，最大限度地保留患者的視功能。曲伏前列素是一種選擇性的FP前列腺類受體的激動劑，可通過增加葡萄膜鞏膜通路的房水外流而不影響房水生成，從而降低患者眼內(nèi)壓，是目前臨床治療開角型青光眼與高眼壓癥的理想藥物之一［4-6］。

眼內(nèi)壓的正常值一般在10～21 mmHg，進(jìn)展期青光眼干預(yù)研究將18 mmHg以下推薦為眼壓目標(biāo)控制水平［1，7］。本次研究的76例病患都在聯(lián)合用藥研究前連續(xù)6周單藥應(yīng)用曲伏前列素治療，但治療效果欠佳(眼壓＞18 mmHg)。研究也證實(shí)，藥物單劑治療青光眼與高眼壓癥效果尚不夠理想，臨床聯(lián)合用藥治療以達(dá)到靶眼壓已比較普遍［1-2，6，8］，但聯(lián)合用藥也存在一定的局限性，如不良反應(yīng)的增加與患者依從性的降低，同時藥效的最佳疊加也是臨床研究考慮的最重要因素之一。青光眼協(xié)會制定的指南指導(dǎo)5類降眼壓藥物均可聯(lián)合應(yīng)用，而最常見的組合為:前列腺素類與β受體阻滯劑或碳酸酐酶抑制劑的組合應(yīng)用［1，6，8］。因此，筆者選擇了馬來酸噻嗎洛爾與布林佐胺聯(lián)合曲伏前列素這兩種治療方案，旨在探討單用曲伏前列素眼壓控制不佳的患者更受益于哪種聯(lián)合用藥方式。

馬來酸噻嗎洛爾［6，8］是一種強(qiáng)效的 β 受體阻滯劑，具有確切的降低眼內(nèi)壓效果，是目前臨床最常見的青光眼治療一線藥物。布林佐胺［4，8］是一種新型的碳酸酐酶抑制劑，其與人體睫狀體碳酸酐酶同工酶Ⅱ具有很強(qiáng)的親和力，通過強(qiáng)效抑制此酶的活性而達(dá)到減少房水生成的效果，其滴眼劑可避免口服制劑的全身副作用。本次研究結(jié)果顯示，對于單用曲伏前列素治療不佳的青光眼與高眼壓患者，兩種聯(lián)合用藥方式都能顯著降低其眼內(nèi)壓(P＜0.05)，且兩組降眼壓效果相當(dāng)(P＞0.05)。但晝夜眼壓差研究提示，聯(lián)合布林佐胺用藥方案晝夜眼壓更加穩(wěn)定，這對于患者更加有益。這是因?yàn)榍喙庋垡暪δ苁軗p危險(xiǎn)因素除病例性高眼壓外，還與眼壓波動大小密切相關(guān)，最大限度穩(wěn)定控制眼壓可減少患者視神經(jīng)損害［9］。血壓隨訪監(jiān)測顯示，兩種聯(lián)合用藥組合均對患者血壓無明顯影響。心率隨訪監(jiān)測表明，合用馬來酸酸噻嗎洛爾自3個月后出現(xiàn)心臟抑制趨勢，至6個月表現(xiàn)為明顯心臟抑制(P＜0.05)，而同期合用布林佐胺的患者未出現(xiàn)該不良反應(yīng)，提示此聯(lián)合用藥組合對心血管功能障礙者尤其是心動過緩者慎用，同時應(yīng)加強(qiáng)臨床監(jiān)測。此外，不良反應(yīng)監(jiān)測均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但長期隨訪觀察有待進(jìn)行。

綜上所述，馬來酸噻嗎洛爾與布林佐胺聯(lián)合曲伏前列素治療開角型青光眼和高眼壓療效均顯著，布林佐胺聯(lián)合曲伏前列素用藥相對更穩(wěn)定、更安全。

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