吸入布地奈德聯(lián)合口服乙酰半胱氨酸對特發(fā)性肺纖維化細(xì)胞因子的影響

樓翰健，吳春玲

0 引言

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種原因不明、出現(xiàn)在成人、局限于肺、進(jìn)行性致纖維化的間質(zhì)性肺炎，其組織病理學(xué)和放射學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)。由于其發(fā)病機(jī)制不清，診斷復(fù)雜，迄今對肺纖維化尚無滿意的治療方法。既往治療IPF的藥物以糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物、免疫抑制劑及抗纖維化的藥物為主，其中臨床應(yīng)用最廣泛的是糖皮質(zhì)激素。但糖皮質(zhì)激素長期口服或靜脈給藥引起的不良反應(yīng)較多，且治療效果差。2011年最新特發(fā)性肺纖維化診斷和治療循證指南已經(jīng)把單用糖皮質(zhì)激素作為強(qiáng)烈不推薦［1］。

糖皮質(zhì)激素激素聯(lián)合乙酰半胱氨酸作為弱不推薦類藥物，可以用于IPF的治療。本研究采用吸入布地奈德氣霧劑，并聯(lián)合口服乙酰半胱氨酸治療IPF，取得了一定的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2007年1月至2012年12月住院治療的IPF患者60例，其中男42例，女18例，年齡37～78歲，平均年齡(61.5±9.3)歲，病程1～10年，平均(4.4±0.9)年。在取得患者知情同意下，隨機(jī)分為治療組(吸入布地奈德氣霧劑和口服乙酰半胱氨酸組)和對照組(口服強(qiáng)的松組)。兩組性別構(gòu)成、年齡、病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義。入組時兩組患者都無繼發(fā)細(xì)菌或病毒等病原體感染存在，所有患者符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會2002年制定的特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診，主要臨床特征:病因不明;病程＞3個月;以干咳和進(jìn)行性呼吸困難為主要臨床表現(xiàn);雙肺底部可聞及吸氣相Velcro啰音;胸部高分辨率CT顯示肺間質(zhì)網(wǎng)格狀陰影和磨玻璃樣改變，部分呈現(xiàn)蜂窩狀改變;經(jīng)組織活檢不支持其他肺纖維化改變。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)的氧療、祛痰等治療及對癥處理，治療組吸入布地奈德氣霧劑(200 μg/噴，100 噴/瓶，阿斯利康制藥有限公司)每次2噴，每日4次，同時給予口服乙酰半胱氨酸(浙江康恩貝制藥)600 mg/次，3次/d;對照組口服強(qiáng)的松片，0.5 mg/(kg·d)，4周后減量至0.25 mg/(kg·d)，8 周后 0.125 mg/(kg·d)維持治療，療程6個月，分別進(jìn)行癥狀、肺功能與血?dú)獾脑u價，并觀察不良反應(yīng)。同時檢測細(xì)胞因子IFNγ和IL-4水平。

1.3 觀察指標(biāo) (1)癥狀的評價:參考Hugh-Jones呼吸困難評分標(biāo)準(zhǔn)，分為5級:0級:各種體力活動與同齡健康人無差別;1級:步行與健康人相似，上樓、爬坡有呼吸困難;2級:不能和健康人用同速走平路，但用自己的速度能行l(wèi) km;3級:如不邊走邊歇，則不能行走50 m以上;4級:休息時亦感氣短。同時對患者的肺功能進(jìn)行評價并檢測血?dú)狻⒀?xì)胞因子等指標(biāo)

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，兩組患者采用配對t檢驗(yàn)進(jìn)行治療前后比較，兩組之間對比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組癥狀改善情況 治療前兩組患者呼吸困難評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后兩組患者呼吸困難評分均有所改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，治療組改善尤為明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 肺功能改善程度 兩組患者治療后肺功能指標(biāo)均較前有所改善(P＜0.05)，但兩組間治療前與治療后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前后呼吸困難評分比較(±s)

表1 兩組患者治療前后呼吸困難評分比較(±s)

注:與治療前比較，△t=2.232，△P ＜0.05，*t=2.193，*P ＜0.05;與治療組比較，#t=2.058，P ＜0.05

組別 n 治療前 治療后治療組 30 3.1±0.5 2.2±0.6△對照組 30 3.0±0.4 2.4±0.5*#

2.3 血?dú)獗容^ 兩組患者治療前血?dú)釶aO2水平無明顯差異，治療后兩組患者均顯著改善，治療后治療組與對照組比較，PaO2水平改善尤為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較(±s)

注:與本組治療前比較，*P＜0.05

組別 n TLC(%)治療前 治療后FEV1/FVC(%)治療前 治療后DLCO(%)治療前 治療后治療組 30 45.8±9.7 65.4±13.7* 56.7±5.3 72.6±6.9* 45.2±6.1 68.3±14.2*對照組 30 46.7±8.6 64.3±12.5* 55.9±6.1 70.8±7.1* 43.6±7.2 66.8±15.1*

表3 兩組患者治療前后血?dú)獗容^(mmHg)

2.4 細(xì)胞因子水平變化 治療前，IFNγ和IL-4兩組患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后，兩組IFNγ均較治療前有所下降，治療組尤其明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后IL-4水平有所升高，治療組升高尤其明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

2.5 不良反應(yīng) 對照組出現(xiàn)5例血糖升高，2例消化道出血，3例血壓升高，3例電解質(zhì)紊亂及2例骨質(zhì)疏松。治療組出現(xiàn)1例血糖升高，1例高血壓，3例胃腸道不適，均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

表4 IFNγ和 IL-4水平比較(±s)

表4 IFNγ和 IL-4水平比較(±s)

注:與本組治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，#P＜0.05

組別 n IFNγ(ng/L)治療前 治療后IL-4(ng/L)治療前 治療后IFNγ/IL-4治療前 治療后治療組 30 202±42 175±48*# 284±82 352±79*# 0.72±0.42 0.48±0.31*#對照組 30 198±37 185±57* 279±67 314±82* 0.72±0.38 0.59±0.44*

3 討論

在IPF發(fā)病機(jī)制研究中，越來越多的研究者認(rèn)為，Thl/Th2失衡在病情的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用［2-5］。IFNγ是 Thl重要的細(xì)胞因子，IL-4是Th2重要的細(xì)胞因子。本研究顯示，IPF患者在治療后，不管采用哪種治療方式，IFNγ水平下降，IL-4水平升高，提示與病情的轉(zhuǎn)歸、發(fā)展有重要的關(guān)系。雖然指南認(rèn)為除了肺移植，沒有哪一種藥物能夠有效治療IPF，但也有很多研究證實(shí)，某些藥物如吡非尼酮、乙酰半胱氨酸等可能對 IPF有利［6］。最新研究表明，氧化-抗氧化失衡可能在IPF的進(jìn)程中起一定的作用。激活的炎癥細(xì)胞積聚在下呼吸道并釋放大量的活性氧產(chǎn)物，可導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)損傷和間質(zhì)纖維化。Daniil［7］的研究證實(shí)，肺纖維化的程度與機(jī)體所處的氧化應(yīng)激水平呈正相關(guān)。還原性谷胱甘肽(GSH)是一種調(diào)節(jié)因子，作為抗氧化劑發(fā)揮作用，但是IPF患者肺泡上皮細(xì)胞表面GSH缺乏，由于乙酰半胱氨酸是主要的抗氧化物谷胱甘肽合成的前體，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成谷胱甘肽，增加肺內(nèi)谷胱甘肽的水平，有助于IFP治療，能夠提高IPF患者的綜合療效［8］。歐洲6國的36個中心開展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期試驗(yàn)(IFIGENIA)，提示了高劑量NAC并聯(lián)合潑尼松及硫唑嘌呤，可以通過提高GSH水平改善肺的抗氧化劑保護(hù)作用并改善肺功能，比單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)治療更好，是IPF患者合理的治療選擇，但是由于有30%的患者未完成試驗(yàn)，三藥聯(lián)合治療方案存在一定的爭議［9］。另外研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者肺中抗氧化物質(zhì)(GSH、SOD、CAT)含量明顯減少，肺功能與機(jī)體氧化應(yīng)激水平呈負(fù)相關(guān)，也間接證實(shí)了氧化-應(yīng)激失衡是IPF的重要原因之一［10］。

本病目前尚無特效療法，腎上腺糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物仍是基層醫(yī)院主要的治療藥物，而腎上腺糖皮質(zhì)激素依然是首選，尤其是在IPF早期，糖皮質(zhì)激素尚能抑制中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞向肺移動，降低免疫復(fù)合物水平，改變肺泡巨噬細(xì)胞功能，阻止肺泡炎的發(fā)展，可能取得一定的臨床療效。但Raghu等［11］認(rèn)為，單用糖皮質(zhì)激素治療IPF的療效研究的結(jié)論，均非糖皮質(zhì)激素與安慰劑的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，沒有高質(zhì)量的前瞻性研究適合作Meta分析，所以沒有臨床證據(jù)支持單用糖皮質(zhì)激素治療IPF的有效性。免疫抑制劑過去常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合作為常規(guī)用藥用于IPF的治療，另外，抗纖維化藥物秋水仙堿、D-青霉胺和吡啶酮類化合物等均被用來治療IPF，但是均沒有取得很好的效果，相比單用糖皮質(zhì)激素并不對IPF患者增加利益。朱晨等［12］通過動物研究證實(shí)，在肺纖維化早期局部使用布地奈德可以明顯減少TNF-a和PDGF的生成，在病理片上亦可見肺泡炎減輕明顯，羥脯氨酸含量亦減少，提示布地奈德可能是通過抑制巨噬細(xì)胞增殖，使包括TNF-a和PDGF等在內(nèi)的細(xì)胞因子的生成減少，從而減少肺組織膠原的沉積并達(dá)到其抗纖維化的目的。

本研究方案采用布地奈德吸入，并聯(lián)合大劑量乙酰半胱氨酸口服，在改善呼吸困難癥狀與血?dú)釶aO2水平上，相對于口服糖皮質(zhì)激素具有較大的優(yōu)勢，雖然治療組在改善肺功能上與對照組相比較差異不明顯，還是有很好的療效?；颊吆粑щy評分改善，肺功能TLC、FEV1/FVC、DLCO改善較治療前差異顯著(P＜0.05)。本研究也顯示，吸入布地奈德聯(lián)合大劑量口服乙酰半胱氨酸能減少IFNγ水平，增加IL-4的水平，改善Thl/Th2失衡，不僅提示細(xì)胞因子可能在IPF的發(fā)展、轉(zhuǎn)歸中起著重要的作用，另一方面也從細(xì)胞因子的角度證實(shí)本研究方案治療IPF能夠取得一定的療效，同時，吸入布地奈德及聯(lián)合口服乙酰半胱氨酸治療副作用少，患者容易接受。

現(xiàn)階段 IPF的治療中，Adamali等［13］認(rèn)為，在不增加病死率的前提下，能夠阻止和延緩IPF的發(fā)展，減輕癥狀，減少并發(fā)癥及提高生活質(zhì)量的藥物，都應(yīng)視為對患者有益的探索。本研究顯示，吸入布地奈德聯(lián)合口服乙酰半胱氨酸治療IPF，不僅能取得較好的療效，而且能改善Thl/Th2失衡，副反應(yīng)少，依從性好，能延緩甚至阻止這一疾病的發(fā)生發(fā)展，提高綜合療效，提高生活質(zhì)量，值得在臨床推廣使用。

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