阿加曲班在血液凈化治療中的應(yīng)用

楊 旭，田 密，李德天

0 引言

血液凈化作為一種體外循環(huán)，抗凝治療是其重要的組成部分。血液凈化的抗凝治療是指在評(píng)估患者凝血狀態(tài)的基礎(chǔ)上，個(gè)體化選擇合適的抗凝劑和劑量，定期監(jiān)測(cè)、評(píng)估和調(diào)整，以維持血液在透析管路和透析器中的流動(dòng)狀態(tài)，保證血液凈化的順利實(shí)施;避免體外循環(huán)凝血而引起的血液丟失;提高血液凈化的生物相容性，保障血液凈化的有效性和安全性［1］。

凝血過(guò)程具有瀑布效應(yīng)，而凝血酶是中心環(huán)節(jié)，有效抑制凝血酶是充分抗凝的關(guān)鍵。目前的抗凝劑分為直接凝血酶抑制劑和間接凝血酶抑制劑。普通肝素或低分子肝素作為間接凝血酶抑制劑是臨床最常用的抗凝劑。它具有使用方便，價(jià)格便宜，有特效的拮抗劑等優(yōu)點(diǎn)。但是對(duì)于曾診斷過(guò)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)或合并明顯出血性疾病的患者，肝素或低分子肝素是相對(duì)禁忌的。阿加曲班是一種高選擇性直接凝血酶抑制劑，通過(guò)抑制凝血酶催化或者誘導(dǎo)的反應(yīng)，發(fā)揮抗凝作用。阿加曲班半衰期短，血漿清除迅速，不受年齡、性別和腎功能的影響，無(wú)明顯的副作用，與血小板不發(fā)生反應(yīng)，阿加曲班獨(dú)特的作用機(jī)理和良好的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)決定了它可以替代肝素類制劑，用于上述情況的抗凝治療［1-3］。我院血液凈化中心從2012年3月至今采用阿加曲班抗凝治療出血高危風(fēng)險(xiǎn)和HIT患者，取得良好的抗凝效果，安全性良好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象 2012年3月至2013年3月在我院血液凈化中心施行血液凈化治療的患者分為阿加曲班組和無(wú)肝素組，阿加曲班組20例，無(wú)肝素組16例。入選標(biāo)準(zhǔn):急慢性腎功能不全需要維持血液透析或持續(xù)腎臟替代(CRRT)治療患者在圍手術(shù)期，或存在HIT，或近期有活動(dòng)性出血如消化道出血，血性胸水，眼底出血等不適合普通肝素或低分子肝素抗凝治療。除外標(biāo)準(zhǔn):確診惡性腫瘤，血栓性疾病或嚴(yán)重高凝狀態(tài)，嚴(yán)重的活動(dòng)性出血如大量腦出血，合并嚴(yán)重肝功能障礙。

1.2 血液凈化方式 CRRT病例使用百特Aquarius床旁血濾機(jī)行連續(xù)靜靜脈血液濾過(guò)(CVVH)，選用百特血液濾過(guò)管路和無(wú)丙三醇聚砜膜血液濾過(guò)器(HF1200)。血流量120～200 mL/min，使用華仁藥業(yè)股份有限公司血液濾過(guò)裝置換液，采用前稀釋法，置換速度為2 000 mL/h。血液透析病例使用日機(jī)裝DBB-27型透析機(jī)，透析器為百特醋酸纖維素膜透析器(150G)，血流量 150～200 mL/min，透析液為百特碳酸鹽透析液，透析液流速為500 mL/min。

1.3 抗凝方法 阿加曲班組阿加曲班(達(dá)貝，天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司)原液按照1 μg/(kg·min)的劑量在膜前持續(xù)泵入，治療結(jié)束前半小時(shí)停止泵入。如治療超過(guò)4 h，根據(jù)4 h凝血指標(biāo)調(diào)整阿加曲班的劑量。無(wú)肝素組不給予抗凝藥物，治療前用4 mg/100 mL肝素鹽水沖洗管路0.5 h，用生理鹽水沖凈后開始治療。每小時(shí)用生理鹽水200 mL沖管。在治療前后抽取膜后靜脈端血液完善血常規(guī)，血清白蛋白、肌酐水平和凝血指標(biāo)。記錄患者的姓名、年齡、性別、原發(fā)病、血液凈化方式及完成時(shí)間，并記錄患者原有出血是否加重或有新發(fā)出血，管路和透析器或?yàn)V器凝血情況分三級(jí):0級(jí):管路及透析或?yàn)V器無(wú)凝血;1級(jí):透析器或?yàn)V器凝血;2級(jí):管路凝血。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用±s標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者在性別，年齡、原發(fā)病及血液凈化方式上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均治療時(shí)間阿加曲班組較無(wú)肝素組明顯延長(zhǎng)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);在血液凈化合并癥方面，兩組患者均未出現(xiàn)致命性的血栓和出血的并發(fā)癥。其中1例阿加曲班組患者出現(xiàn)消化道出血，經(jīng)止血，輸注新鮮冰凍血漿后好轉(zhuǎn)。無(wú)肝素組無(wú)出血加重情況，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);在凝血方面，阿加曲班組有2例治療過(guò)程中出現(xiàn)凝血，發(fā)生率10%，均為1級(jí)，無(wú)肝素組有8例出現(xiàn)，發(fā)生率為50%，均為2級(jí)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(例)

2.2 兩組治療前后血常規(guī)和生化指標(biāo)比較 兩組患者在治療前的血紅蛋白、血小板、白蛋白及血清肌酐水平及各項(xiàng)凝血指標(biāo)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后兩組在血紅蛋白、血小板、白蛋白水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。但是阿加曲班組血清肌酐水平較無(wú)肝素組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后與無(wú)肝素組相比，阿加曲班組PT、APTT及TT明顯延長(zhǎng)，纖維蛋白原(Fib)水平下降，其中APTT和TT延長(zhǎng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2、表3。

表2 兩組治療前后血常規(guī)和生化指標(biāo)比較

表3 兩組治療前后凝血指標(biāo)比較

3 討論

在進(jìn)行以血液透析為代表的血液凈化治療時(shí)，為保證體外循環(huán)順利進(jìn)行，需要應(yīng)用抗凝劑。在臨床上抗凝劑主要包括肝素類制劑、抑制凝血因子活性藥物和鈣離子鰲合劑［4］。

在血液透析和其他血液凈化治療中應(yīng)用最廣泛的是普通肝素。肝素為抗凝血酶的輔助因子，能提高凝血酶與抗凝血酶反應(yīng)的速率。對(duì)凝血酶與活化的因子X(jué)(FXa)活性具有同等的抑制能力，并抑制FⅨa與FⅪa的活性［5-6］。其優(yōu)點(diǎn)是使用方便，價(jià)格便宜，過(guò)量可用魚精蛋白迅速中和［7］。但是肝素引起出血的風(fēng)險(xiǎn)大，它抑制凝血酶與活化的因子X(jué)(FXa)活性是造成出血的主要原因。尤其當(dāng)患者有高危出血傾向或活動(dòng)性出血，應(yīng)用肝素全身抗凝會(huì)造成嚴(yán)重出血，甚至造成患者死亡。在這種情況下，無(wú)肝素透析是大多數(shù)情況下的選擇［8］。但是無(wú)肝素透析的主要問(wèn)題是透析器和管路凝血，造成患者失血、栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，治療時(shí)間不能保證。在本研究中無(wú)肝素組透析平均時(shí)間為(3.6±1.7)h，50%的病例出現(xiàn)凝血，而且是較嚴(yán)重的管路凝血。

普通肝素的另一個(gè)問(wèn)題是肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)。HIT是肝素類藥物的一種并非少見的并發(fā)癥，根據(jù)發(fā)病機(jī)制分為非免疫介導(dǎo)型(Ⅰ型)和免疫介導(dǎo)型(Ⅱ型)。HIT的發(fā)病機(jī)制主要包括血小板減少和血液高凝狀態(tài)兩方面，這兩方面都與HIT抗體密切相關(guān)。肝素結(jié)合血小板因子4(PF4)，導(dǎo)致PF4新抗原表位暴露，刺激機(jī)體產(chǎn)生新抗體，肝素-PF4-IgG免疫復(fù)合物形成，進(jìn)一步激活血小板?；罨难“暹M(jìn)一步釋放PF4及微顆粒，促進(jìn)凝血反應(yīng)。HIT主要臨床表現(xiàn)為輕、中度血小板減少和靜脈或動(dòng)脈的血栓栓塞。后者是HIT死亡的主要原因。在血液透析患者中的發(fā)生率小于12%［9-12］。對(duì)于高度懷疑 HIT的患者，是肝素類藥物抗凝的絕對(duì)禁忌。

阿加曲班是一種高選擇性凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合，阿加曲班通過(guò)抑制凝血酶催化或者誘導(dǎo)的反應(yīng)，發(fā)揮抗凝作用，阿加曲班與肝素抗體間不發(fā)生相互作用，不會(huì)引起血小板減少，因此它可以替代肝素作為血液凈化治療的抗凝劑，特別適合于有HIT或血小板減少的病例［13-14］。本研究中20例阿加曲班組中有8例是合并肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的病例，應(yīng)用阿加曲班后血小板數(shù)量沒(méi)有進(jìn)一步下降，反而逐漸恢復(fù)正常。無(wú)肝素組中有7例為HIT，血小板數(shù)量有輕度下降，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組中均無(wú)血栓栓塞病例出現(xiàn)。

阿加曲班具有高選擇性，它只抑制凝血酶及其相關(guān)的凝血過(guò)程，對(duì)相關(guān)的絲氨酸蛋白酶(胰蛋白酶，凝血因子X(jué)，血漿酶和激肽釋放酶)幾乎沒(méi)有影響，而且半衰期短(15～20 min)，血漿清除迅速，適合于有明顯出血傾向的患者。有研究表明，阿加曲班在有出血傾向的危重癥患者連續(xù)腎臟替代、間歇性血液濾過(guò)和血液透析等的抗凝治療中具有安全性和有效性［15-18］。本研究中有連續(xù)腎臟替代的病例，也有常規(guī)血液透析的病例，包括有出血傾向或圍手術(shù)期患者，應(yīng)用阿加曲班治療抗凝效果明顯，血液凈化時(shí)間較無(wú)肝素組延長(zhǎng)，血肌酐下降水平較無(wú)肝素組更多，血小板無(wú)明顯下降，而且無(wú)明顯的出血，治療效果和安全性好。

根據(jù)最新的血液凈化標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，阿加曲班的推薦劑量是首劑250 μg/kg，追加劑量 2 μg/(kg·min)，或2 μg/(kg·min)，持續(xù)濾器前輸注;CRRT 患者給予1～2 μg/(kg·min)持續(xù)濾器前輸注;血液凈化治療結(jié)束前20～30 min停止追加。但是根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于危重患者，0.02～0.06 mg/(kg·h)的劑量就能達(dá)到較好的抗凝效果，無(wú)嚴(yán)重的出血事件［19］。我們?cè)谥耙卜謩e對(duì)0.5～2 μg/(kg·min)劑量下的抗凝作用進(jìn)行了預(yù)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在1 μg/(kg·min)持續(xù)濾器前輸注的效果就能滿足抗凝作用，出血和凝血的風(fēng)險(xiǎn)最小。在本組實(shí)驗(yàn)中，在該劑量下，阿加曲班的抗凝活性良好。對(duì)小劑量阿加曲班的檢測(cè)推薦APTT。在本組試驗(yàn)中，雖然阿加曲班組的凝血指標(biāo)有明顯改變，表現(xiàn)為Fib水平下降，PT、APTT、TT延長(zhǎng)，但APTT延長(zhǎng)時(shí)間在正常范圍的2倍以內(nèi)，而且患者沒(méi)有表現(xiàn)明顯的出血，安全性良好。

阿加曲班經(jīng)過(guò)肝臟代謝，對(duì)肝功能障礙的患者應(yīng)盡量避免使用或根據(jù)肝功能調(diào)整劑量。因此，本研究中排除了肝功能障礙的病例。雖然阿加曲班安全性良好，但是對(duì)于有出血風(fēng)險(xiǎn)的透析患者仍可造成出血，因此，應(yīng)盡可能應(yīng)用較低劑量，并應(yīng)根據(jù)APTT來(lái)調(diào)整用量。一般APTT維持在1.5～2倍以內(nèi)為宜。一旦出血，沒(méi)有特異的拮抗劑，可以輸注新鮮冰凍血漿或凝血酶原制劑［13］。

本研究表明，阿加曲班作為一種新型抗凝劑，具有高選擇性，較低劑量就可達(dá)到較好的抗凝效果、對(duì)血小板無(wú)影響、安全性好等優(yōu)點(diǎn)，可以應(yīng)用于有出血風(fēng)險(xiǎn)、圍手術(shù)及HIT的急慢性腎功能不全患者血液凈化治療。

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