利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的療效和影響因素分析

劉 璠，劉亭威，封辰葉，康 健

0 引言

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicilin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)肺炎的耐藥率高，病死率高，是呼吸科醫(yī)生面對(duì)的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一［1-2］。近年來利奈唑胺應(yīng)用于臨床后，顯著降低該病的死亡率，挽救了很多患者的生命，但在部分患者中卻沒有取得預(yù)期的療效［3］。有研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺治療MRSA肺炎的總有效率為57.6%，顯著高于萬古霉素，但大約40%患者治療失敗，而且15.7%患者在60 d內(nèi)死亡［4］。如何針對(duì)不同MRSA肺炎患者進(jìn)行個(gè)體化藥物選擇，不同的臨床因素對(duì)利奈唑胺的療效有何影響等仍有待進(jìn)一步研究。本文通過回顧性分析接受利奈唑胺治療的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎患者的臨床資料，評(píng)價(jià)利奈唑胺的療效和影響療效的臨床因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本研究收集2009年1月至2013年10月在我院接受利奈唑胺治療的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎患者作為研究對(duì)象。除外標(biāo)準(zhǔn):耐甲氧西林金黃色葡萄球菌培養(yǎng)陰性者、應(yīng)用利奈唑胺未滿3 d或6個(gè)用藥劑量者。共納入研究對(duì)象47例。男27例，女20例。其中39例各有1～3種基礎(chǔ)疾病:主要包括糖尿病19例，COPD 14例，慢性心臟疾病19例，腦血管疾病13例。

1.2 治療方法與療效判定 治療方法:利奈唑胺(商品名:斯沃)0.6 g靜脈滴注，每12小時(shí)1次，療程10～14 d。臨床療效:遵照衛(wèi)生部藥政局頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，通過比較治療前、后患者體溫、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查(血液和痰細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果)的變化，按治愈、顯效、進(jìn)步、無效4級(jí)評(píng)定臨床療效。治愈:治療后癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常;顯效:治療后病情好轉(zhuǎn)，但上述四項(xiàng)中有一項(xiàng)未完全恢復(fù)正常;進(jìn)步:用藥后病情好轉(zhuǎn)，但不夠明顯;無效:用藥后72 h病情無明顯進(jìn)步或加重者。治愈、顯效、進(jìn)步總稱為臨床有效，無效為臨床失敗。細(xì)菌學(xué)療效判斷標(biāo)準(zhǔn):清除:治療后病原菌消失;假設(shè)清除:治療后病情顯效，但未分離到病原菌;替換:原始分離的致病菌被清除，但培養(yǎng)出新的致病菌，無臨床癥狀;未清除:治療結(jié)束時(shí)細(xì)菌培養(yǎng)仍呈陽性。清除、假設(shè)清除及替換視為有效。未清除被視為無效。

1.3 觀察指標(biāo)和分組 利用計(jì)算機(jī)輔助系統(tǒng)詳細(xì)采集患者的臨床信息，包括完整的病史、體格檢查、基礎(chǔ)疾病、血常規(guī)、血生化、CRP、PCT(Procalcitonin，降鈣素原)、動(dòng)脈血?dú)夥治龊图?xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果等。根據(jù)上述臨床信息進(jìn)行APACHE(Acute physiology and chronic health evaluation)Ⅱ評(píng)分。按臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效綜合評(píng)價(jià)后，將研究對(duì)象分為2組:治療有效組和治療失敗組。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，用χ2檢驗(yàn)。在上述結(jié)果中篩選臨床指標(biāo)(P＜0.2)，納入二元邏輯回歸分析以進(jìn)一步分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的療效評(píng)價(jià) 臨床療效:有效39例，其中治愈22例，顯效8例，進(jìn)步9例;無效8例;臨床有效率為83%。細(xì)菌學(xué)療效:清除24例;無假設(shè)清除病例;替換12例，都被替換為鮑曼不動(dòng)桿菌;未清除11例，其中5例為臨床療效進(jìn)步病例，6例為臨床無效病例;細(xì)菌學(xué)有效率為76.6%。治療總有效病例34例，治療總失敗病例13例，治療總有效率為72.3%。

2.2 兩組臨床特征比較 兩組患者的平均年齡都在65歲以上。治療有效組的男性患者比例略高，而治療失敗組的平均體重指數(shù)略高，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間CRP水平和WBC計(jì)數(shù)沒有明顯差異，而治療失敗組的 PCT水平和APACHEⅡ評(píng)分都顯著高于治療有效組(P=0.029，P=0.004)，動(dòng)脈血氧分壓水平顯著低于治療有效組(P=0.016)。兩組間各種基礎(chǔ)疾病，包括腦血管病、COPD、糖尿病和慢性心臟病的比例的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 治療有效組和治療失敗組的臨床特征比較

2.3 療效影響因素分析 納入多因素二元邏輯回歸分析模型的臨床指標(biāo)包括:體重指數(shù)、PCT、APACHEⅡ評(píng)分、動(dòng)脈血氧分壓和腦血管病。我們發(fā)現(xiàn)APCT、APACHEⅡ評(píng)分和腦血管病是治療失敗的危險(xiǎn)因素。PCT的OR值為2.02(P=0.034，95%CI 1.06 ～3.88)，APACHE Ⅱ評(píng)分的OR 值為 1.41(P=0.13，CI 1.17～1.85)，腦血管病的 OR值為 5.42(P=0.017，CI 1.69～42.4)，見表 2。

表2 利奈唑胺療效的影響因素分析

3 討論

MRSA肺炎發(fā)病率逐年升高，已成為一個(gè)嚴(yán)重的臨床醫(yī)學(xué)及公共衛(wèi)生問題。MRSA對(duì)臨床常用的絕大多數(shù)抗菌藥物都耐藥，此外，近年來治療MRSA肺炎的經(jīng)典藥物萬古霉素的MIC值也不斷上升，耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌時(shí)有發(fā)現(xiàn)，如何治療MRSA肺炎是臨床醫(yī)生必須面對(duì)的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)［5-7］。利奈唑胺作為第一個(gè)應(yīng)用于臨床的口惡唑酮類抗菌藥物，主要通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而對(duì)抗MRSA感染［8］。目前國內(nèi)外指南均推薦利奈唑胺為治療MRSA肺炎的一線藥物之一［4，9-11］。本研究中利奈唑胺治療MRSA肺炎的總有效率達(dá)72.3%，臨床有效率為83%，細(xì)菌學(xué)有效率為76.6%。略高于國際上最新的一項(xiàng)前瞻隨機(jī)研究(ZEPHyR研究)的研究結(jié)果，該研究中利奈唑胺治療經(jīng)細(xì)菌學(xué)證實(shí)的MRSA肺炎的總有效率為57.6%［4，12］。這可能與兩組研究的人群不同，入選和排除標(biāo)準(zhǔn)差異等有關(guān)。本文中部分患者未能達(dá)微生物學(xué)清除，因而治療失敗。這可能與金黃色葡萄球菌細(xì)胞壁富含磷壁酸，使其不易被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬，并且易于粘附于組織和氣管插管或氣管切開套管等表面有關(guān)。還可能與本研究的研究對(duì)象中患有腦血管疾病的患者較多有關(guān)。這些患者氣道廓清能力顯著下降，并且容易發(fā)生反復(fù)誤吸。我們發(fā)現(xiàn)，雖然治療有效組和治療失敗組腦血管病患者比例的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但腦血管病是治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。腦血管病不僅僅是MRSA肺炎的易患因素，也是影響預(yù)后的重要因素［13］。

APACHEⅡ評(píng)分是一種國內(nèi)外廣泛應(yīng)用的臨床評(píng)價(jià)系統(tǒng)，可以用于評(píng)估危重病人的嚴(yán)重程度，監(jiān)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸，預(yù)測(cè)病死率等。Haque等［14］對(duì)MRSA肺炎患者的宿主因素和病原學(xué)特征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)APACHEⅡ評(píng)分是臨床療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。本研究中治療失敗組和治療有效組患者的APACHEⅡ評(píng)分差異顯著，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，高APACHEⅡ評(píng)分是治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。由于樣本數(shù)量有限和回顧性研究的特點(diǎn)，我們未能對(duì)研究對(duì)象APACHEⅡ評(píng)分做進(jìn)一步分析以找出確切的截?cái)嘀?，使得其?duì)臨床的指導(dǎo)作用受到一定的限制。此外，APACHEⅡ評(píng)分是對(duì)患者狀態(tài)的整體評(píng)價(jià)，高評(píng)分值提示患者除針對(duì)性的抗感染治療外，還需要強(qiáng)化監(jiān)護(hù)和輔助治療等，此類患者的臨床療效常常與患者整體狀態(tài)的改善密切相關(guān)，而不是僅僅取決于利奈唑胺的抗感染作用。

PCT是降鈣素的前體蛋白，可由肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞合成。細(xì)菌感染2～6 h后，血漿PCT就開始升高，是診斷細(xì)菌感染，評(píng)價(jià)嚴(yán)重程度，指導(dǎo)抗生素應(yīng)用和監(jiān)測(cè)感染進(jìn)展的重要指標(biāo)［15-17］。我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，治療失敗組的PCT值明顯高于治療有效組，并且是治療失敗的危險(xiǎn)因素?？紤]到PCT對(duì)感染的評(píng)價(jià)作用的高度特異性，這一結(jié)果似乎提示應(yīng)用利奈唑胺治療高PCT值的MRSA肺炎時(shí)，應(yīng)慎重選擇。但多項(xiàng)研究在不同嚴(yán)重程度的MRSA肺炎中比較利奈唑胺和萬古霉素的療效，并沒有在兩者間發(fā)現(xiàn)顯著差異［18-19］。在下一步研究中，我們將進(jìn)行前瞻性的更大樣本量的臨床研究，以期更加深入地評(píng)價(jià)利奈唑胺在不同MRSA肺炎患者中的治療作用。

總之，利奈唑胺治療MRSA肺炎可以達(dá)到很好的療效。但影響療效的因素很多，高PCT水平，腦血管疾病和高APACHEⅡ評(píng)分的MRSA肺炎患者應(yīng)用利奈唑胺治療的失敗風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)于這類病人可能需要更加審慎地選擇治療方案。

［1］鄧麗華.醫(yī)院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的分析與對(duì)策［J］.華西醫(yī)學(xué)，2013，28(8):1184-1185.

［2］吳天歌，孔繁榮.375株金黃色葡萄球菌耐藥性分析［J］.中華實(shí)用診斷與治療雜志，2013，27(3):310-311.

［3］沈維，才旭，華樹成.利奈唑胺治療老年肺部感染的臨床療效分析［J］.中國老年學(xué)雜志，2013，33:2652-2654.

［4］Wunderink RG，Niederman MS，Kollef MH，et al.Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia:a randomized，controlled study［J］.Clin Infect Dis，2012，54(5):621-629.

［5］吳士青.利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染的療效及安全性［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2013，20(3):403-404.

［6］李輝，孫誠，葉珩，等.利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的療效與安全性［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28(24):4158-4161.

［7］陳柳勤，孫誠，陳曉麗，等.2007-2011年血流感染金黃色葡萄球菌的臨床分布及耐藥性分析［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28(24):4169-4171.

［8］梅牧，楊澤剛，裴文軍.下呼吸道感染金黃色葡萄球菌的臨床及耐藥性分析［J］.中國醫(yī)師雜志，2012，14(8):1131-1133.

［9］Kali A，Stephen S，Umadevi S，et al.Changing Trends in Resistance Pattern of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus［J］.J Clin Diagn Res，2013，7(9):1979-1982.

［10］陳春輝，李光輝.美國感染病學(xué)會(huì)治療成人及兒童甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染臨床實(shí)踐指南［J］.中國感染與化療雜志，2011，11(6):428-435.

［11］耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家委員會(huì).耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識(shí)2011年更新版［J］.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版)，2011，5(3):66-72.

［12］Chavanet P.The ZEPHyR study:A randomized comparison of linezolid and vancomycin for MRSA pneumonia［J］.Med Mal Infect，2013，43(11-12):451-455.

［13］李寧，程齊儉，韓立中，等.上海地區(qū)成人醫(yī)院獲得性肺炎易患因素、病原學(xué)及預(yù)后分析［J］.中國感染與化療雜志，2011，11(5):339-403.

［14］Haque NZ，Arshad S，Peyrani P，et al.Analysis of pathogen and host factors related to clinical outcomes in patients with hospitalacquired pneumonia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus［J］.J Clin Microbiol，2012，50(5):1640-1644.

［15］張立，林勇.降鈣素原在呼吸系統(tǒng)感染性疾病診斷及治療中的應(yīng)用［J］.東南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2011，30(4):643-648.

［16］石玉玲，廖揚(yáng)，曾珠，等.血清降鈣素原在下呼吸道感染疾病中的診斷與應(yīng)用［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2010，20(1):44-46.

［17］袁東，于海初.膿毒癥血清降鈣素原與APACHEⅡ評(píng)分的相關(guān)性［J］.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，48(1):42-44.

［18］Walkey AJ，O'Donnell MR，Wiener RS.Linezolid vs glycopeptide antibiotics for the treatment of suspected methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia:a meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Chest，2011，139(5):1148-1155.

［19］Kalil AC，Murthy MH，Hermsen ED，et al.Linezolid versus vancomycin or teicoplanin for nosocomial pneumonia:a systematic review and meta-analysis［J］.Crit Care Med，2010，38(9):1802-1808.