瑞芬太尼在胃癌根治術(shù)中麻醉及術(shù)后鎮(zhèn)痛的最佳劑量研究

陸 娟（復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院，上海 200240）

胃癌根治術(shù)手術(shù)復(fù)雜，手術(shù)時間長，對患者傷害較大，因此對患者術(shù)中實(shí)施麻醉、鎮(zhèn)痛要求較高［1］。芬太尼作為麻醉性鎮(zhèn)痛藥起效快、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，故常替代嗎啡應(yīng)用于大型手術(shù)，然而由于芬太尼脂溶性高，易在脂肪及肌肉中累積，從而導(dǎo)致術(shù)后蘇醒延遲、呼吸抑制等并發(fā)癥［2］。目前，臨床上多應(yīng)用新型μ阿片受體激動劑瑞芬太尼替代芬太尼作為手術(shù)麻醉鎮(zhèn)痛藥。然而，對于瑞芬太尼的劑量仍是目前臨床探討的重點(diǎn)。鄧麗琴等［3］通過對大鼠應(yīng)用不同劑量的瑞芬太尼鎮(zhèn)痛發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼存在一個最佳鎮(zhèn)痛劑量，超過此劑量麻醉作用會產(chǎn)生封頂現(xiàn)象，甚至出現(xiàn)藥物蓄積，引起不良反應(yīng)。本研究通過比較不同劑量的瑞芬太尼在胃癌根治術(shù)患者術(shù)中麻醉、術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，以及對患者免疫系統(tǒng)的影響，探討瑞芬太尼在胃癌根治術(shù)中的最佳劑量?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012～2013年在本院行胃癌根治術(shù)的患者45例，男32例，女13例；年齡40～68歲，平均年齡（52.3±6.2）歲；術(shù)后病理分型為腺癌39例，黏液腺癌4例，基底細(xì)胞樣鱗癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌各1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級；術(shù)前用焦慮狀態(tài)量表（SAS）進(jìn)行評分，要求SAS評分小于50分；術(shù)前心、肝、腎、腦等重要臟器功能檢查無明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：所有患者排除內(nèi)分泌疾病、免疫性疾病史，術(shù)前行放療、化療及激素治療史，圍術(shù)期有輸血或術(shù)中大出血。45例患者按照數(shù)字隨機(jī)法分為A、B、C三組，每組各15例。A組術(shù)中應(yīng)用0.4μg／（kg·min）瑞芬太尼＋丙泊酚進(jìn)行麻醉；B組應(yīng)用0.2μg／（kg·min）瑞芬太尼＋丙泊酚；C組應(yīng)用0.04μg／（kg·min）芬太尼＋丙泊酚。三組患者性別、年齡、體質(zhì)量、手術(shù)時間、術(shù)中出血量等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 三組患者術(shù)前橈動脈穿刺置管測動脈壓，芬太尼5μg／kg，丙泊酚1～2mg／kg及維庫溴銨0.1mg／kg作為麻醉誘導(dǎo)劑靜脈滴注。A組患者應(yīng)用0.4μg／（kg·min）瑞芬太尼＋丙泊酚100μg／（kg·min）持續(xù)泵入，B組患者應(yīng)用0.2μg／（kg·min）瑞芬太尼＋丙泊酚100μg／（kg·min）持續(xù)泵入，C組應(yīng)用0.04μg／（kg·min）芬太尼＋丙泊酚100μg／（kg·min）持續(xù)泵入至手術(shù)結(jié)束。術(shù)中間斷應(yīng)用維庫溴銨0.05 mg／kg靜脈注射以維持肌松，并根據(jù)患者呼吸情況調(diào)整麻醉藥用量，手術(shù)結(jié)束前30min停肌松藥，手術(shù)結(jié)束患者呼吸恢復(fù)、呼之應(yīng)答則拔除氣管插管，否則注入新斯的明2mg、阿托品1mg，拮抗殘余肌松作用。

1.2.2 鎮(zhèn)痛方法 A、B組患者術(shù)后應(yīng)用0.02mg／kg瑞芬太尼＋8mg昂丹司瓊＋0.9%生理鹽水稀釋至100mL持續(xù)泵入；C組患者應(yīng)用0.02mg／kg芬太尼＋8mg昂丹司瓊＋0.9%生理鹽水稀釋至100mL持續(xù)泵入，首次輸注量為2mL，然后按照2mL／h進(jìn)行輸注。所有患者在鎮(zhèn)痛期間均給予心電監(jiān)護(hù)及血氧飽和度檢測，必要時給予吸氧。

1.2.3 觀察指標(biāo) （1）記錄患者手術(shù)前（T0）、麻醉誘導(dǎo)后至插管前（T1）、插管時（T2）、手術(shù)開始時（T3）、手術(shù)結(jié)束時（T4）5個時刻心率（HR）、心率變異性（HRV）、收縮壓（SP）、舒張壓（DP）等生命體征。（2）患者術(shù)前及術(shù)后24、48、72h抽取靜脈血置入抗凝管中，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋等免疫細(xì)胞水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者術(shù)中生命體征監(jiān)測 三組患者SP、DP及HR水平在T1時刻低于T0、T2、T3、T4時刻（P＜0.05）；T2時刻A組SP、DP、HR水平明顯低于B、C組（P＜0.05），B組SP、DP、HR水平明顯低于C組（P＜0.05）；B、C組 HRV水平在T1、T2、T3時刻明顯高于同組T0時刻（P＜0.05）。

2.2 三組患者免疫細(xì)胞水平檢測 比較三組患者各時間段CD3＋、CD4＋、CD4＋／CD8＋免疫細(xì)胞水平，三組患者術(shù)后24h水平均明顯低于術(shù)前（P＜0.05）；A組患者術(shù)后48h水平與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；B、C組術(shù)后48h水平明顯低于術(shù)前（P＜0.05）；A、B組術(shù)后60h水平與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；C組術(shù)后60h水平與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 三組患者術(shù)中血壓及HR各項(xiàng)指標(biāo)變化情況

表2 三組患者不同時段免疫細(xì)胞水平變化情況

3 討 論

瑞芬太尼是一種具有高選擇性的新型μ阿片受體激動劑，其特點(diǎn)為作用時間短，消除快且不依賴肝腎功能，并且給藥劑量與持續(xù)時間并無關(guān)系［4］。而丙泊酚也是一種快速且短效的靜脈麻醉劑，并且能夠透過血腦屏障迅速作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故兩種麻醉劑合用具有協(xié)同作用，既能迅速使患者進(jìn)入麻醉狀態(tài)，又能達(dá)到全面深度的麻醉效果［5］。本研究發(fā)現(xiàn)，相對于芬太尼加丙泊酚，瑞芬太尼加丙泊酚更能夠有效地控制患者手術(shù)中的血壓及HR變化，筆者認(rèn)為這與瑞芬太尼作用機(jī)制有關(guān)：（1）本身有效的鎮(zhèn)痛能夠抑制因手術(shù)刺激導(dǎo)致的腎上腺分泌兒茶酚胺類，從而抑制患者血壓、HR大幅度變化［6］。（2）興奮中樞神經(jīng)μ受體及中樞迷走神經(jīng)，對抗交感神經(jīng)亢奮。（3）興奮心肌細(xì)胞μ受體，導(dǎo)致心肌收縮受到抑制。（4）興奮外周血管細(xì)胞μ受體，舒張外周血管，降低阻力。

關(guān)于瑞芬太尼應(yīng)用劑量，臨床上一直未達(dá)成共識。鄧立琴等［7］通過選擇0.1、0.2、0.4μg／（kg·min）劑量的瑞芬太尼進(jìn)行全麻試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，0.2μg／（kg·min）劑量的瑞芬太尼能夠有效減少患者 HR變異，而0.4μg／（kg·min）劑量的瑞芬太尼能夠有效控制患者術(shù)中血壓。而鐘愛彬［8］則認(rèn)為低濃度瑞芬太尼［0.2μg／（kg·min）］應(yīng)用于氣腹過程中較中等濃度［0.4 μg／（kg·min）］、高濃度［0.6μg／（kg·min）］血壓波動更大，0.4μg／（kg·min）是氣腹手術(shù)中麻醉的最佳劑量。本研究選取0.2μg／（kg·min）及0.4μg／（kg·min）劑量的瑞芬太尼應(yīng)用于胃癌根治術(shù)，結(jié)果顯示，在T1時刻三組患者HR、血壓明顯低于術(shù)前，說明麻醉誘導(dǎo)時HR及血壓已經(jīng)明顯降低，誘導(dǎo)劑能夠有效抑制HR及血壓。此時未行手術(shù)，患者身體并未受到刺激，機(jī)體未產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)。T2時刻，由于手術(shù)刺激，患者血壓開始上升，HR開始變快。而此時A、B組HR、血壓明顯低于C組，說明瑞芬太尼起效較芬太尼迅速，已經(jīng)有效地控制患者術(shù)中血壓及HR。筆者認(rèn)為其作用機(jī)制為瑞芬太尼直接作用于κ及δ受體，從而抑制細(xì)胞鈣瞬變，對心臟產(chǎn)生負(fù)性作用，從而降低HR及血壓變動幅度，減少術(shù)中危險(xiǎn)系數(shù)［9］。芬太尼完全起作用是在T3時刻，即手術(shù)中，此時三組患者麻醉效果相當(dāng)，血壓、HR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在T1時刻，A組HR、血壓明顯低于B組，說明0.4μg／（kg·min）劑量的瑞芬太尼起效較0.2μg／（kg·min）劑量還要充分。而B組與C組T1、T2、T3HRV明顯高于同組 T0時刻。說明0.4μg／（kg·min）劑量的瑞芬太尼在術(shù)中麻醉作用徹底且穩(wěn)定，患者HR不會產(chǎn)生巨大的波動。因此，0.4μg／（kg·min）是胃癌根治術(shù)最佳麻醉劑量。

本研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者術(shù)后出現(xiàn)免疫系統(tǒng)抑制，具體表現(xiàn)為CD3＋、CD4＋及CD4＋／CD8＋比值下降。Kunisawa等［10］認(rèn)為出現(xiàn)此現(xiàn)象是由于疼痛刺激引起垂體－下丘腦－腎上腺軸過度活化，釋放大量糖皮質(zhì)激素進(jìn)入外周血，以及應(yīng)激狀態(tài)下由于炎性細(xì)胞大量分泌前列腺素E2，導(dǎo)致免疫細(xì)胞受到抑制引起的。因此筆者認(rèn)為有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛能夠減少手術(shù)對患者神經(jīng)的刺激，減少患者軀體應(yīng)激及激素的釋放，有助于患者免疫功能的盡早恢復(fù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用0.4μg／（kg·min）劑量的瑞芬太尼麻醉配合0.02mg／kg瑞芬太尼＋8mg昂丹司瓊術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者免疫功能恢復(fù)速度快于其他組，大約術(shù)后48h便可恢復(fù)到術(shù)前水平，而0.2μg／（kg·min）劑量的瑞芬太尼麻醉配合0.02mg／kg瑞芬太尼＋8mg昂丹司瓊術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者免疫功能在60h內(nèi)才能恢復(fù)，0.04μg／（kg·min）芬太尼麻醉配合0.02mg／kg芬太尼＋8mg昂丹司瓊術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者免疫功能恢復(fù)最慢，需要60h以上。說明應(yīng)用0.4μg／（kg·min）劑量的瑞芬太尼麻醉配合0.02mg／kg瑞芬太尼＋8mg昂丹司瓊能夠起到最有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。

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