中藥治療2型糖尿病及其并發(fā)癥的藥理學(xué)機(jī)制研究

姜妍 高福佳 金玲 王妍 韓淑英

摘要：隨著對(duì)2型糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制的不斷研究與認(rèn)識(shí)，許多治療2型糖尿病的新型藥物不斷問(wèn)世，不管是實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果還是臨床研究結(jié)果均體現(xiàn)了中藥所具備的多靶點(diǎn)、多層次的綜合療效以及功能調(diào)節(jié)作用。能降低血糖是其對(duì)2型糖尿病療效的最基本體現(xiàn)，有效地阻止以及延緩糖尿病合并癥的發(fā)生和發(fā)展是其核心作用。中藥作用溫和持久、毒副作用較小或者無(wú)毒副作用[1]。目前發(fā)現(xiàn)降血糖的成分有黃酮類(lèi)、多糖類(lèi)、生物堿類(lèi)、皂苷類(lèi)、萜類(lèi)等多種化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型，其中有的已經(jīng)進(jìn)入臨床使用。黃酮類(lèi)抗糖尿病的研究躍然成為新近研究的熱點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：中藥；2型糖尿病；并發(fā)癥；機(jī)制；研究

1.中藥降糖作用的藥理學(xué)機(jī)制

1.1對(duì)胰島素的調(diào)節(jié)

胰島素是胰島β細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)血糖的重要激素， 胰島素的分泌不足是糖尿病發(fā)病的一個(gè)重要機(jī)制。因此促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生以及刺激其分泌激素是糖尿病治療的首要途經(jīng)。中藥促進(jìn)胰島素分泌的方式多種多樣。1.胰島β細(xì)胞受到直接刺激可以分泌胰島素。2.保護(hù)以及修復(fù)受損胰島β細(xì)胞可以使血清胰島素含量上調(diào)。3.阻止胰島β細(xì)胞凋亡亦可以有效刺激胰島素分泌。4.促進(jìn)胰島素分泌，增加血清胰島素的含量。5.胰升糖素含量下調(diào)，可使血清胰島素含量上調(diào)。6.刺激胰島素敏感性可以降糖改善胰島素抵抗。7.胰島素受體數(shù)上調(diào)及胰島素與受體的結(jié)合力增強(qiáng)均可以提升胰島素敏感性。8. 增加胰島素敏感性還可以通過(guò)人為或者自然影響胰島素受體后信號(hào)傳導(dǎo)。

1.2抑制α-2葡萄糖苷酶

α-2葡萄糖苷酶（α-2glycosidase） 是一種消化酶， 存在于人體消化道，與血糖密切相關(guān)，中藥可充作α-2葡萄糖苷酶抑制劑，進(jìn)而抑制α-2葡萄糖苷酶作用， 延長(zhǎng)碳水化合物被機(jī)體消化的時(shí)間，腸黏膜的吸收單糖緩慢， 餐后血糖窄幅升高， 進(jìn)而可以達(dá)到降低血糖的目的。全占淑等研究報(bào)道：大豆異黃酮可以抑制α-2葡萄糖苷酶從而起到降糖作用。

1.3促進(jìn)外周組織和靶器官對(duì)糖的利用

據(jù)報(bào)道：糖尿病動(dòng)物模型出現(xiàn)糖原代謝異常.表現(xiàn)為肝糖原和肌糖原減少，提示糖原代謝在糖尿病發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道：菊苣膠囊可大幅降低腎上腺素高糖小鼠模型的血糖含量，并能明顯提升肝糖原貯存，減少其分解。提示我們菊苣膠囊降糖機(jī)理與胰外途徑，尤其與增加肝糖原貯存、減少肝糖原分解相關(guān)性強(qiáng)。肉桂可以增加2型糖尿病大鼠肝糖原、肌糖原儲(chǔ)存量，從而提高外周組織對(duì)葡萄糖的利用，改善2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗。

1.4其他

中藥對(duì)糖尿病及并發(fā)癥改善的機(jī)制是多方面、多途徑的，除上述藥理學(xué)機(jī)制之外，還存在其他降糖機(jī)制，如：1.通過(guò)延緩腸道對(duì)葡萄糖的吸收而降低血糖。2.骨胳肌纖維成分改變可以大幅增加胰島素敏感性。3.靶組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4含量的大幅增加可以提升胰島素的敏感性。

2.中藥改善糖尿病并發(fā)癥的藥理學(xué)機(jī)制[2]

2.1 調(diào)節(jié)血脂代謝

2型糖尿病常見(jiàn)的血脂紊亂主要表現(xiàn)為甘油三酯（TG）升高、高密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，被稱(chēng)為“2型糖尿病致動(dòng)脈粥樣硬化血脂譜”，是心血管疾病重要的危險(xiǎn)因素。多危險(xiǎn)因素干預(yù)研究（MRFIT）提示心血管死亡率隨膽固醇水平增加而增加。英國(guó)糖尿病前瞻性研究（UKPDS）結(jié)果也確定LDL-C是糖尿病患者最強(qiáng)的冠心病危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。

2.2改善血液流變學(xué)和微循環(huán)

高糖高脂血癥均有血液流變學(xué)異常，特別是血粘度升高是誘發(fā)心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。韓淑英等研究發(fā)現(xiàn)蕎麥花總黃酮（TFBF）通過(guò)血液流變學(xué)指標(biāo)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，其可使全血粘度、血漿粘度及紅細(xì)胞壓積明顯降低。提示可能是TFBF通過(guò)降糖、降脂，改變血管活性物質(zhì)等因素而改善了高粘、高凝、高聚集狀態(tài)，有利于降低血栓的形成和發(fā)展，其到了防治糖尿病微血管并發(fā)癥的作用。對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化和血栓的形成的發(fā)生和發(fā)展起有效的防治作用。

2.3抗氧化、清除自由基作用

高血糖可產(chǎn)生過(guò)大的氧化壓力，自由基的產(chǎn)生和清除保持平衡被破壞，自由基積累而使機(jī)體受損。許多證據(jù)都表明氧化損傷與糖尿病的發(fā)生以及并發(fā)癥的出現(xiàn)有著極大地聯(lián)系。中藥能通過(guò)抗氧化機(jī)制降低糖尿病患者血糖水平。其中黃酮類(lèi)水飛薊素可清除自由基、穩(wěn)定生物膜， 逆轉(zhuǎn)胰島損傷。形態(tài)學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)有些黃酮醇類(lèi)抑制溶酶體膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、維持滲透壓直接地抵制氧化進(jìn)攻。

2.4蛋白非酶糖化抑制作用與非酶糖化終產(chǎn)物抑制劑

糖尿?。―M）腎病和視網(wǎng)膜病變是DM的主要慢性微血管并發(fā)癥。在DM微血管并發(fā)癥的成因?qū)W說(shuō)中，蛋白質(zhì)的非酶糖化反應(yīng)（nonenzymatic glycosylation，NEG）學(xué)說(shuō)受到注目。Maillard（美拉德）反應(yīng)初級(jí)生成物之一糖化血紅蛋白（HbAlc）與DM并發(fā)癥的發(fā)病及進(jìn)展呈正相關(guān)，其終產(chǎn)物（非酶糖化終產(chǎn)物，AGEs）在糖尿病并發(fā)癥部位大量蓄積，顯示了持續(xù)高血糖狀態(tài)下蛋白質(zhì)糖化與DM并發(fā)癥的因果關(guān)系。且有文獻(xiàn)報(bào)道：AGE抑制劑氨基胍（AG）投予DM大鼠，雖然不改變血糖水平，但是具有防止膠原AGE化，并改善DM視網(wǎng)膜病變、腎病和神經(jīng)病變的病理與機(jī)能的作用。這些事實(shí)強(qiáng)烈支持DM微血管并發(fā)癥與AGEs的關(guān)系。

2.5 醛糖還原酶抑制劑

糖尿病并發(fā)癥的成因之一為多元醇代謝活性亢進(jìn)的滲透壓學(xué)說(shuō)，認(rèn)為當(dāng)血糖升高時(shí)刺激醛糖還原酶生成，活性明顯增強(qiáng)，而使山梨醇通路激活，其活性可超過(guò)正常4倍以上，由此在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量山梨醇。繼而引起白內(nèi)障；而糖尿病神經(jīng)性病變?cè)谂R床上最常見(jiàn)的遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性多發(fā)神經(jīng)病變的原因，又是以山梨醇與肌醇代謝紊亂為主。選擇ARI（醛糖還原酶抑制劑）改善糖尿病患者聚醇代謝通路異常，可使多元醇水平恢復(fù)正常。并能改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能、延遲白內(nèi)障形成及蛋白尿的出現(xiàn)等?；谏鲜鲈恚陙?lái)，國(guó)外許多實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)黃酮類(lèi)化合物對(duì)醛糖還原酶有較強(qiáng)的抑制作用。

2.6 改善血管內(nèi)皮損傷

糖尿病長(zhǎng)期代謝紊亂可致血管內(nèi)皮功能失調(diào)，進(jìn)而內(nèi)皮源性NO生成減少或血管對(duì)NO反應(yīng)性降低，同時(shí)ET表達(dá)上調(diào)，使NO/ET的平衡趨向ET，造成血管內(nèi)皮損傷及舒張功能障礙。韓淑英等的研究發(fā)現(xiàn)，蕎麥花總黃酮可使鏈脲佐菌素引起的糖尿病大鼠，血中ET含量降低、NO含量升高，恢復(fù)NO/ET的平衡。說(shuō)明其對(duì)糖尿病引起的血管內(nèi)皮功能損害有保護(hù)作用。亦可能對(duì)粥樣硬化起一定抑制作用。（作者單位：1.河北聯(lián)合大學(xué)冀唐學(xué)院；2. 河北聯(lián)合大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院；3. 河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院）

參考文獻(xiàn)

[1]Belinky PA ，Aviram M，F(xiàn)uhrman B， et al . The antioxidative effects of the isoflavan glabridin on endogenous constituents of LDL during its ox2 idationc[J].Atherosclerosis，1998，137（1）：49-52.

[2]黃蕾，陸雄.中藥治療糖尿病藥理學(xué)研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥，2010，31（3）：130-132.