基于支持向量機的遺忘型輕度認知障礙個體識別研究

張忠敏，崔再續(xù)，郭艷芹，李坤成，賈建平，韓 瓔

0 引 言

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是發(fā)生于中、老年人群，以進行性認知功能衰退和精神行為異常為特征的神經系統(tǒng)退行性病變，是癡呆的最常見原因［1］。輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)則是一個通過臨床、認知篩查以及診斷標準所界定的綜合征，且被公認為是老年癡呆早期干預治療最佳研究群體［2］。目前，MCI分為遺忘型輕度認知障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)和非遺忘型輕度認知障礙(non-amnestic mild cognitive impairment，naMCI)［3］。研究表明，aMCI患者與AD患者有著非常相似的病理學改變，每年有10%～15%的aMCI發(fā)展為AD，遠遠大于 naMCI［4］。

對于aMCI的影像學研究，過去常局限于組群間水平的研究，并不能用于個體識別與診斷。近年來多元模式分析(multivariate pattern analysis，MVPA)方法的出現(xiàn)被認為是可以對多種神經精神疾病進行自動化診斷的很有前途的工具［5］。此外，比起傳統(tǒng)的單變量的分析方法，MVPA方法可以更好地捕捉大腦輕微空間模式上的差異［6］。支持向量機(support vector machine，SVM)是一種最廣泛使用的MVPA方法，并已經應用在多種神經精神疾病的判別分析研究中［7-8］。SVM模式識別算法在處理小樣本學習問題、高維度數(shù)據(jù)問題上具有獨特的優(yōu)越性［9］。本研究首先使用統(tǒng)計參數(shù)圖(statistical parametric mapping，SPM8)軟件的VBM8工具包為每個受試者計算灰質體積圖譜，然后采用SVM分類器對aMCI和正常對照進行MVPA研究，旨在構建分類準確率高的分類器，實現(xiàn)對aMCI患者和正常對照的高精度區(qū)分，從而為aMCI患者的早期干預提供可能。

1 資料與方法

1.1 研究對象 搜集北京首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院記憶門診2009年9月至2014年1月就診的aMCI患者51例。其中男25例、女26例;年齡49～85歲，平均(67.41±9.80)歲;受教育年限為 0～21年，平均(11.16±4.68)年。aMCI患者入組標準:①主訴記憶力減退并有知情者證實;②有記憶損害的客觀證據(jù)(記憶測驗成績低于相同年齡和教育程度均值的1.5倍標準差);③一般認知功能正常或接近正常，生活自理能力正?；蜉p度受損;④臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating scales，CDR)評分為0.5 分;⑤不符合癡呆診斷標準［精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊，第4版，修訂版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4rd edition，revised，DSM-IV)］。排除標準:腦卒中、腦腫瘤、腦炎、癲癇、帕金森病、嚴重抑郁、精神疾病、甲狀腺功能低下等神經系統(tǒng)或其他系統(tǒng)疾病導致的認知功能減退患者［10-11］。

對照組為68例，研究對象來自社區(qū)招募與記憶門診體驗正常人群。既往無記憶障礙及其他相關疾病病史。其中男29例、女39例;年齡43～79歲，平均(65.00±7.59)歲;受教育年限為0～22年，平均(9.94±5.01)年。2組受試者均為右利手，2組其性別、年齡、受教育年限匹配良好，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 aMCI患者和對照組的人口學及行為信息Table 1 Demographics and behavioral profiles of aMCI patients and controls

1.2 影像學數(shù)據(jù)采集 采用Siemens Trio Tim 3.0T MR成像系統(tǒng)進行圖像采集。使用三維磁化準備快速梯度回波成像(magnetization prepared rapid gradient echo imaging，MPRAGE)序列行矢狀位連續(xù)176層覆蓋全腦掃描。掃描參數(shù):重復時間=1900 ms，回波時間 =2.2 ms，翻轉角 =9°，層厚 =1 mm，無間隔，視野=256×224 mm2，采集矩陣=256×224。

1.3 數(shù)據(jù)處理 使用 SPM8(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)軟件的vbm8工具為每個受試者計算灰質體積圖譜。具體的有以下步驟:①標準化并且分割T1結構像，得到灰質、白質、腦脊液3部分;②使用DARTEL(Diffeomorphic Anatomical Registrations Through Exponentiated Lie Algebra)［12］將灰質部分配準到標準模板上;③使用仿射變換和非線性變換調制標準化后的灰質部分，得到全腦灰質體積圖譜。

1.4 判別分析 本研究中，首先使用特征選擇方法去除冗余信息，然后訓練SVM分類器，使用留一交叉驗證(leave-one-out cross validation，LOOCV)估計分類器的性能，最后識別出最有判別能力的灰質模式。見圖1。

圖1 分類流程圖Figure 1 A flowchart of the proposed classification framework

1.4.1 特征選擇 通過預處理得到了全腦灰質體積圖譜。使用全腦的灰質體積圖譜作為分類的特征，以每個體素作為一個特征，則每個受試者有396521個特征。特征維度過高，且存在一些冗余對分類無用的信息。有研究表明，去除冗余特征，降低特征維度，不僅可以加速計算，還可以改善分類器的性能［13］。本研究中，使用雙樣本雙邊t檢驗(P=0.000 5，未矯正)進行特征選擇［14］。特征選擇僅在訓練樣本上進行，從而可以避免分類器過擬合。見圖1。

1.4.2 SVM分類器 本研究使用SVM分類器對aMCI和對照組進行MVPA研究。在使用SVM分類時，每個受試者被看作高維空間中的一個點，圖2顯示一個二維的情況，紅色的點和藍色的點分別代表2類樣本。SVM的目的就是找到一個最優(yōu)的超平面，將2類樣本分開。如果SVM找到的最優(yōu)超平面能高精度地將2類樣本分開，就認為SVM抓住了這2類樣本差異的模式。SVM在保證分類器推廣能力的同時最小化訓練樣本上的分類誤差，以此可以找到最優(yōu)的分類超平面。距離分類面最近的樣本被稱作“支持向量”。研究表明支持向量距離分類面的距離越遠，則分類器的推廣能力越好［9］。本研究使用線性SVM，優(yōu)勢在于可以避免過擬合，并且特征權重易于解釋。線性SVM構造的分類超平面為y=wx+b，它由權重向量w和偏移量b決定。權重向量垂直于分類超平面，它的維度和特征維度一致，每個特征一個權重，權重的絕對值大小可以度量特征對分類的貢獻大?。?5］。權衡分類器的推廣能力和訓練樣本上分類誤差的參數(shù)C設為默認值1。本研究使用Matlab版本的LIBSVM工具包進行線性SVM分類［16］(http://www.csie.ntu.edu.tw/～cjlin/libsvm/)。

圖2 支持向量機分類器的線性SVM示意圖Figure 2 Schematic diagram of support vector machines

1.4.3 分類器評價 本研究使用LOOCV估計分類器的性能。在樣本量較小的時候，LOOCV可以提供較為準確的分類器推廣能力的估計。例如N個受試者中將其中的N-1個受試者用作訓練樣本，訓練SVM分類器，將剩余的一個受試者用作測試樣本，測試得到的分類器的預測能力。重復這個過程，直到N個受試者均完成一次樣本測試。此法優(yōu)勢在于，樣本得到了充分的利用，保證了測試樣本沒有出現(xiàn)在訓練集中。

本研究使用準確率、敏感性，特異性、正預測值和負預測值評價分類器的推廣能力。真陽性(TP)，真陰性(TN)，假陽性(FP)，假陰性(FN)分別是所有受試者中正確預測為aMCI的個數(shù)、正確預測為對照的個數(shù)、錯誤預測為aMCI的個數(shù)和錯誤預測為對照的個數(shù)。

準確率=(TP+TN)/(TP+FN+TN+FP)

敏感性=TP/(TP+FN)

特異性=TN/(TN+FP)

正預測值=TP/(TP+FP)

負預測值=TN/(TN+FN)

此外，本研究還使用ROC曲線評價分類器的性能［17］。通過對分類器算出的決策值(y=wx+b)使用各種閾值區(qū)分為2組，遍歷所有可能的劃分情況，繪制出ROC曲線。每種分組情況對應曲線上的1個點，橫軸是該分組下的1-特異性，縱軸是該分組下的敏感性。ROC曲線下的面積(area under an ROC curve，AUC)可以量化評價預測模型的診斷能力。

1.4.4 最有判別能力的灰質模式 在LOOCV的框架下，本研究從N個樣本中取出其中N-1個做特征選擇并訓練分類器，在剩余的1個樣本上測試，如此迭代N次，則共做了N次特征選擇(雙樣本t檢驗，P=0.0005，未校正)，每次用其中的N-1個樣本。則N次特征選擇所用的樣本有微小的差異，故N次特征選擇保留下的特征不同。以在LOOCV的N次特征選擇中均達到0.0005顯著的特征視為分類重要。

對于線性SVM，垂直于超平面的權重向量表征了用于構建分類器的特征的重要性。特征權重的絕對值越大，則該特征對分類就越重要，因此在上面得到的對分類重要的特征中去除權重絕對值較小的30%的特征［18］。為去除噪音的影響，本研究設置聚簇大小的閾值是200個體素。

2 結 果

2.1 分類器性能 本研究提出的分類框架對aMCI的預測準確率為83.19%，敏感性為76.47%，特異性為88.24%，正預測值為82.98%，負預測值為83.33%。圖3a呈現(xiàn)了所有樣本的決策值。在決策值=0的分界面以上的點被分到對照組，以下的點被分到aMCI組。將每個受試者的分數(shù)均用作一次閾值，可以繪制出圖3b的ROC曲線，AUC為0.8368。

圖3 分類器預測能力分析Figure 3 Predictive power of the proposed classifier

2.2 最有判別能力的灰質模式 分類最有判別能力的區(qū)域。包括雙側海馬旁回、雙側海馬、雙側杏仁核、雙側丘腦、右側扣帶回、右側楔前葉、左側尾狀核、左側顳上回、左側顳中回、左側島葉以及左側眶額皮層。見表2、圖4。

圖4 對分類aMCI和對照者最有判別能力區(qū)域的磁共振影像Figure 4 The most discriminative regions for classifying aMCI and controls

表2 對分類aMCI和對照者最有判別能力的區(qū)域Table 2 The most discriminative regions for classifying aMCI and controls

3 討 論

目前，aMCI的診斷主要依賴于行為學指標評價，但其存在一定局限性。首先，aMCI的行為表現(xiàn)的評價為半定量，帶有一定的主觀性;其次，認知儲備可能在一定程度上隱藏aMCI的行為癥狀［19］。因此，客觀生物學標記物對aMCI的診斷具有重要意義。本研究表明基于磁共振影像的腦灰質體積有潛力作為aMCI識別的標記物。

針對aMCI的MVPA研究在國際上已有一些工作，并且獲得了較高的aMCI預測準確率［20-22］。但是，這些研究的群體主要針對國內aMCI患者的不多。此外，已有的MPVA研究中，aMCI患者的樣本量普遍較小。Ortiz等［23］指出構建準確率高的aMCI識別器主要受2個因素的影響:一是特征維度過高，恰當?shù)奶卣鬟x擇方法可以提高預測的準確率;二是用來訓練分類器的樣本數(shù)量較少。本研究樣本量較大且從全腦的灰質體積圖譜中篩選出組間差異最大的體素，故構建的分類器具有較高的診斷準確性。

本研究使用線性SVM進行aMCI的MVPA分析。與另外一些常用的分類算法相比，在小樣本、高維度的情況下，往往可能獲得更佳的結果［9］。此外，與非線性SVM相比，線性SVM不易出現(xiàn)過擬合，且特征的權重易于解釋。國外也有相關研究報道利用不同方法訓練SVM分類器，通過交叉驗證法進行評價，其準確率、敏感性、特異性均較高，結果與本研究相似［24-25］。

相關研究報道在aMCI患者和AD患者中大腦海馬、海馬旁回、扣帶回、顳葉、額葉等區(qū)域體積均較正常人減少［26-29］，雖然以上研究方法均采用基于體素的分析方法，但最終結果與本研究發(fā)現(xiàn)的腦區(qū)大致相同，且這些腦區(qū)與AD患者腦病理改變區(qū)域大致相同，故高度提示aMCI是AD的前期。

本研究還發(fā)現(xiàn)最有判別能力的區(qū)域包括丘腦。丘腦參與認知功能，原因在于丘腦前核與背內側核的局部解剖區(qū)有一個聯(lián)系杏仁核到額葉皮層區(qū)，并通過其他神經核到丘腦的神經環(huán)路，這個環(huán)路可以調節(jié)和影響認知功能［30］。因此，該環(huán)路任何部位的損害均可產生認知障礙。丘腦參與AD和aMCI的病理學改變在磁共振成像研究中已經越來越多地被描述，并且其功能障礙可能導致認知能力下降，特別是記憶方面［31］。并有假設丘腦萎縮可能對aMCI轉換為AD有預測價值［32］。靜息態(tài)功能磁共振觀察AD和aMCI患者丘腦功能連接特點等研究亦均發(fā)現(xiàn)丘腦功能連接模式存在異常，增強的功能連接可能是大腦對降低的功能連接的一種代償反應，這種變化與認知功能相關［33-35］。

本研究也存有一些不足之處。如僅利用磁共振結構像單一模態(tài)來構建分類器，其識別準確率可能比融合多模態(tài)磁共振影像數(shù)據(jù)(如結構磁共振、功能磁共振、彌散磁共振等)的分類器要低［36-38］。因此，下一步的研究工作可以嘗試利用多模態(tài)神經影像數(shù)據(jù)來構建分類器，從而改善其輔助診斷的準確性。

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