急性腸系膜上靜脈血栓的動(dòng)靜脈聯(lián)合導(dǎo)管溶栓治療

楊碩菲，吳性江，黎介壽

0 引 言

急性腸系膜上靜脈血栓(acute superior mesenteric venous thrombosis，ASMVT)是一種罕見的腸系膜缺血性疾病，因其起病隱襲，缺乏特異性表現(xiàn)，難以早期診治，病死率極高。該病總體發(fā)生率占急腹癥患者的6% ～9%、全部住院患者的0.002% ～0.060%、急診外科患者的 0.01%、開腹手術(shù)患者的 0.1%［1－2］。隨著血管增強(qiáng)CT的廣泛應(yīng)用，ASMVT診斷率明顯提高，增強(qiáng)CT診斷的敏感性已超過90%。目前ASMVT整體死亡率仍高達(dá)13% ～50%，手術(shù)治療死亡率為29% ～38%，非手術(shù)性治療死亡率為13% ～19%，其治療仍是胃腸外科的一項(xiàng)挑戰(zhàn)［3］。該病主要治療原則為早期促進(jìn)腸系膜血管再通，盡可能多的保留腸袢，防止短腸綜合征的發(fā)生。單純?nèi)硇钥鼓委煹幕颊?5%并發(fā)肝外門靜脈高壓、18%仍發(fā)生透壁性腸壞死，同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)大大增加，治療價(jià)值有限［4－5］。導(dǎo)管溶栓加局部抗凝治療作為腸系膜血管早期再通的重要微創(chuàng)治療手段已經(jīng)在ASMVT中取得良好的治療效果。主要有經(jīng)皮、經(jīng)肝或經(jīng)頸靜脈門體分流道直接穿刺門靜脈及腸系膜上動(dòng)脈通路間接導(dǎo)管溶栓3條途徑［6］。對(duì)于急性腸系膜上靜脈廣泛血栓患者，腸缺血程度嚴(yán)重，極易發(fā)生腸壞死，須盡早實(shí)現(xiàn)血管再通。國內(nèi)外針對(duì)腸系膜上動(dòng)、靜脈聯(lián)合溶栓療法是否能提高血栓溶解速度、促進(jìn)腸系膜血管早期再通的相關(guān)研究尚不多見。本研究對(duì)腸系膜上動(dòng)、靜脈聯(lián)合導(dǎo)管溶栓治療急性腸系膜上靜脈廣泛血栓的臨床療效及安全性進(jìn)行評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及患者資料 自2011年5月至2012年7月，我科就診患者中共有8名患者被診斷為急性或亞急性(病程＜30 d)廣泛腸系膜上靜脈血栓。由于臨床表現(xiàn)嚴(yán)重、病情進(jìn)展迅速或系統(tǒng)性抗凝治療效果不佳，給予腸系膜上動(dòng)、靜脈聯(lián)合溶栓治療。隨訪時(shí)間從患者出院開始至2013年8月31日。研究對(duì)患者一般信息、病因、危險(xiǎn)因素、家族史、手術(shù)史、入院癥狀體征、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影響學(xué)資料、治療過程、病死率及隨訪結(jié)果進(jìn)行收集整理，并加以比較分析。見表1。本研究已獲得南京軍區(qū)南京總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并取得患者及家屬同意及授權(quán)。試驗(yàn)中數(shù)據(jù)采集均來自醫(yī)院數(shù)據(jù)庫。

表1 本組急性腸系膜上靜脈廣泛血栓患者基本資料Table 1 General information，clinical manifestations，etiology，and risk factors of the patients

1.2 診斷與評(píng)估 入選患者為5名男性和3名女性，平均年齡(42.88±10.92)歲。8名患者均在溶栓治療前行CT靜脈成像(computed tomography venography，CTV)門靜脈增強(qiáng)及數(shù)字減影造影(digital substraction angiography，DSA)門脈造影檢查。住院治療期間，血液檢測(cè)包括血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、乳酸、降鈣素水平及肝腎功能。凝血監(jiān)測(cè)包括凝血時(shí)間、部分活化凝血時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、纖維蛋白原、抗凝血酶Ⅲ及纖維蛋白降解產(chǎn)物及血栓彈力圖。入院后均進(jìn)行蛋白C/S缺乏、凝血因子V缺陷和凝血酶原突變等篩查。溶栓效果評(píng)估主要通過對(duì)比分析溶栓治療前后血栓演變的影像學(xué)資料。

1.3 重癥支持治療 入院時(shí)，5名患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受低分子肝素全身性抗凝治療，余3名患者于我院初始給予磺達(dá)肝素鈉(葛蘭素史克)5 mg/d和阿加曲班注射液(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司)80 mL/d靜脈抗凝治療，前列地爾注射液(北京泰德制藥股份有限公司)20μg/d改善微循環(huán)，右旋糖酐擴(kuò)容、稀釋血液，積極維持水電解質(zhì)及酸堿平衡，同時(shí)給予頭孢曲松+甲硝唑預(yù)防感染。為避免加重腸缺血，應(yīng)避免使用血管加壓素和生長抑素。

1.4 血管腔內(nèi)操作 癥狀較重、全身抗凝后腹痛仍持續(xù)加重的ASMVT患者應(yīng)選擇導(dǎo)管溶栓治療。對(duì)一般情況尚可的輕中度局限性腹膜炎患者，即使存在腸壞死風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)管溶栓治療仍優(yōu)于開腹手術(shù)。溶栓禁忌證包括明確的腸透壁性壞死、腸穿孔、腦出血史、原發(fā)或轉(zhuǎn)移性中樞神經(jīng)惡性腫瘤、活動(dòng)性出血或近期消化道出血史。直接導(dǎo)管溶栓對(duì)于解剖變異、門靜脈變形或明顯肝萎縮患者不推薦使用。溶栓途徑的選擇由介入科、影像科、血管外科、胃腸外科醫(yī)師組成的醫(yī)療組綜合決定。

腸系膜上動(dòng)脈置管采用Seldinger法由右側(cè)股動(dòng)脈穿刺后，置入5-F管鞘(Cordis，USA)，經(jīng)鞘將多側(cè)孔溶栓導(dǎo)管(Angiodynamics，USA)置入腸系膜上動(dòng)脈。經(jīng)溶栓導(dǎo)管首次給予1×105IU尿激酶(南大藥業(yè)責(zé)任有限公司)，之后連續(xù)泵入尿激酶2×105～3×105IU/d，同時(shí)經(jīng)溶栓導(dǎo)管給予磺達(dá)肝葵鈉5 mg/d聯(lián)合阿加曲班80 mL/d局部抗凝，罌粟堿(東北制藥集團(tuán)沈陽第一藥業(yè)責(zé)任有限公司)120 mg/d血管解痙。經(jīng)靜脈門體分流道門靜脈置管步驟為局部麻醉后，將Rosch-Uchida穿刺套裝(Cook，USA)由頸靜脈置入門靜脈分支，在導(dǎo)管和導(dǎo)絲輔助下穿過血栓。到達(dá)腸系膜上靜脈遠(yuǎn)端后，將導(dǎo)管置換為6～8mm球囊導(dǎo)管(Bard，USA)擴(kuò)增通道，將10-F Rosch-Uchida鞘置入門靜脈后經(jīng)鞘置入5-F多側(cè)孔溶栓導(dǎo)管。經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈穿刺則在超聲引導(dǎo)下，使用14-G穿刺針(Cook，USA)經(jīng)右腋中線進(jìn)入門靜脈右支，于 DSA下置入 6-F管鞘(Cordis，USA)，造影后置入5-F多側(cè)孔溶栓導(dǎo)管。經(jīng)導(dǎo)管血栓抽吸則在置入溶栓導(dǎo)管前置入10-F管鞘及8-F成角導(dǎo)管(Cordis，USA)，使用60 mL注射器從遠(yuǎn)端至近端來回抽吸10～15次，盡可能吸凈血栓，再推入1×105IU尿激酶。置管完成后連續(xù)泵入尿激酶2×105～3×105IU/d，并給予磺達(dá)肝葵鈉5 mg/d、阿加曲班40 mL/d局部抗凝。

溶栓開始后24 h、48 h、72 h、1周及出院前均使用超聲評(píng)估門靜脈及腸系膜上靜脈通暢性。門靜脈拔管前行造影檢查，溶栓結(jié)束后行CTV門靜脈成像評(píng)估溶栓效果。溶栓治療時(shí)間綜合臨床表現(xiàn)及影像資料而定，導(dǎo)管拔出后24 h內(nèi)拔除管鞘。通常腸系膜上動(dòng)脈導(dǎo)管7 d內(nèi)移除，腸系膜上靜脈導(dǎo)管則可保留至15 d。經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺通道需使用Nester?彈簧栓(Cook，USA)栓塞。溶栓治療結(jié)束后，給予磺達(dá)肝葵鈉5 mg/d靜脈抗凝。一旦患者順利開始腸內(nèi)營養(yǎng)，改為口服華法林(上海九福藥業(yè)有限公司)抗凝，將國際標(biāo)準(zhǔn)化比值調(diào)整于2～3。對(duì)于已知可逆因素引起的ASMVT患者至少口服抗凝6個(gè)月，原發(fā)性或者先天血栓形成傾向者則需要終生抗凝治療。

1.5 隨診 住院及隨訪信息收集從患者入院至2013年8月。研究終點(diǎn)為患者死亡、失訪或最近一次門診或入院隨診。所有患者出院后首月復(fù)查，前半年每隔2個(gè)月復(fù)查，以后每隔3個(gè)月復(fù)查。隨訪中，對(duì)患者臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、CTV門靜脈成像和彩超檢查等進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估，統(tǒng)計(jì)6個(gè)月及1年病死率與復(fù)發(fā)率。

2 結(jié) 果

2.1 導(dǎo)管溶栓效果 本研究中8名患者經(jīng)溶栓治療全部存活，臨床癥狀明顯改善，血栓充分溶解。8名患者血管腔內(nèi)操作時(shí)間(76.50±7.58)min，溶栓結(jié)束后(7.6±2.0)d出院。腔內(nèi)操作過程中造影顯示，導(dǎo)管抽吸取栓同時(shí)行局部尿激酶注射能夠快速獲得血管部分再通。腸系膜上動(dòng)脈留置導(dǎo)管溶栓時(shí)間(6.13±0.83)d，腸系膜上靜脈導(dǎo)管溶栓持續(xù)(12.00±2.51)d。拔除溶栓導(dǎo)管前行造影檢查可見腸系膜上靜脈血流量顯著提高。出院前增強(qiáng)CT檢查證實(shí)幾乎所有患者獲得血栓完全溶解，腸壁及腸系膜水腫明顯改善。見圖1。

圖1 急性腸系膜上靜脈廣泛血栓患者聯(lián)合溶栓造影評(píng)估圖Figure 1 Portography for thrombolysis via the combined routes of the patients

2.2 臨床癥狀改善 在溶栓治療24～48 h后腹痛、腹脹等臨床癥狀顯著改善。4名患者在腹痛、腹脹、腹瀉、便秘等癥狀完全消失后(4.13±1.13)d開始腸內(nèi)營養(yǎng)治療。其余4名患者再次出現(xiàn)局部腹痛、腹脹，決定行手術(shù)探查。30 d內(nèi)無患者死亡。

2.3 延期手術(shù)及并發(fā)癥 本研究中4名患者需延期手術(shù)探查，其中2名為腹腔鏡探查，均可見節(jié)段性腸系膜增厚，小腸發(fā)黑、攣縮、粘連，行部分腸切除術(shù)，切除腸管(1.63±0.48)m。1名患者給予一期吻合，余3名患者行空、回腸雙造口術(shù)。2名并發(fā)膿毒癥導(dǎo)致術(shù)后血栓復(fù)發(fā)及腹腔高壓風(fēng)險(xiǎn)的患者給予臨時(shí)腹腔開放處理。溶栓過程中2名患者出現(xiàn)穿刺點(diǎn)周圍輕微出血。

2.4 隨訪 隨訪時(shí)間平均12.13個(gè)月。在隨訪期間，3名造口患者在腸內(nèi)營養(yǎng)支持(4.67±1.15)個(gè)月后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行造口還納術(shù)。無一例出現(xiàn)血栓再發(fā)或繼發(fā)性門靜脈高壓。出院后患者堅(jiān)持口服芐丙酮香豆素鈉至少6個(gè)月(6～13個(gè)月)。6個(gè)月和1年生存率為100%。

3 討 論

ASMVT主要病因?yàn)橄忍煨匝焊吣隣顟B(tài)及局部炎癥因素［7］。先天性高凝狀態(tài)主要有抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白C/S缺乏、萊頓綜合征、抗磷脂抗體綜合征及凝血酶原突變等［8］。目前觀點(diǎn)認(rèn)為，局部炎癥因素傾向于引起腸系膜上靜脈主干血栓形成，向周圍分支延伸，常合并門靜脈、脾靜脈血栓，稱為中央型ASMVT;先天性高凝狀態(tài)所致血栓則由周圍分支小靜脈向主干進(jìn)展，稱為周圍型ASMVT，血栓栓塞位置及程度與腸壞死速度及范圍相關(guān)［2］。約75%患者能夠找到確切的致病因素，56%患者具有先天性高凝狀態(tài)，其他可能致病因素有骨髓增生異常綜合征、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、腹腔感染、門脈高壓、惡性腫瘤及口服避孕藥等［2］。本研究中8名患者中，1例脾切除病史、2例肝硬化、2例漿蛋白C/S缺乏、1例抗磷脂酶抗體綜合征、另4例具有腹腔炎癥因素。

導(dǎo)管溶栓治療能夠早期再通腸系膜上靜脈，盡快緩解癥狀，早期恢復(fù)腸內(nèi)營養(yǎng)并為復(fù)雜的血管腔內(nèi)治療提供通道。經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈穿刺在超聲或X線引導(dǎo)下操作相對(duì)容易，便于多種腔內(nèi)復(fù)雜操作，多用于腸系膜上靜脈主干血栓患者。但該路徑穿破肝包膜，且后續(xù)緊接溶栓、抗凝治療，易并發(fā)腹腔出血或肝包膜下血腫，導(dǎo)管拔除后須對(duì)穿刺道行彈簧栓栓塞［9－11］。對(duì)腹水或凝血障礙患者經(jīng)頸靜脈門體分流途徑更安全，同時(shí)可完成血管成型或支架置入術(shù)，但該途徑操作難度大，有肝功能損傷及腹腔出血風(fēng)險(xiǎn)［12－13］。經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈置管間接溶栓操作難度最小，溶栓藥物經(jīng)毛細(xì)血管網(wǎng)和微小靜脈進(jìn)入腸系膜上靜脈，同時(shí)給予罌粟堿可有效緩解腸系膜上動(dòng)脈痙攣，理論上對(duì)外周型血栓療效最佳。但部分溶栓藥物可從暢通的側(cè)支分流而無法有效進(jìn)入栓塞血管中，會(huì)延長溶栓時(shí)間，增加出血風(fēng)險(xiǎn)［14－15］。

導(dǎo)管溶栓聯(lián)合局部抗凝治療已被證實(shí)能有效促進(jìn)腸系膜上靜脈血栓溶解，腸系膜上動(dòng)、靜脈聯(lián)合通路，該結(jié)論曾在Hollingshead等［6］和 Hechelhammer等［16］的研究中提及。本文初步評(píng)估了該聯(lián)合通路治療ASMVT的有效性和安全性。由于臨床上ASMVT多為血栓高凝狀態(tài)基礎(chǔ)上局部炎性因素誘發(fā)引起，多數(shù)患者合并有主干、分支及三級(jí)小靜脈叢血栓，聯(lián)合通路能盡快將血栓有效清除，最快速度恢復(fù)部分血流，解除動(dòng)脈痙攣，盡可能降低腸缺血壞死風(fēng)險(xiǎn)并給進(jìn)一步溶栓抗凝治療創(chuàng)造時(shí)間。通過聯(lián)合通路，溶栓藥物能得到更加有效的播散，整體減少了溶栓藥量，降低了出血風(fēng)險(xiǎn)，加上采用血栓彈力圖密切監(jiān)測(cè)凝血功能，本研究中尚未觀察到明顯并發(fā)出血。另外，聯(lián)合通路也為腸系膜上靜脈直接、間接造影提供了方便。由于導(dǎo)管相關(guān)感染及腸系膜上動(dòng)脈分支或穿刺點(diǎn)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，腸系膜上動(dòng)脈導(dǎo)管保留時(shí)間不應(yīng)超過1 周［17］。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為有明確透壁性腸梗死或腹膜炎的ASMVT患者必須行急診手術(shù)，此時(shí)手術(shù)難度大，且需24 至48 h 內(nèi)行“二次探查”，血栓再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高［18－19］。當(dāng)前治療模式演變?yōu)檠芮粌?nèi)治療早期血管再通以延緩或避免手術(shù)。給予2例抗凝治療無效的局限性中度腹膜炎患者導(dǎo)管溶栓治療，并通過腹腔鏡直接評(píng)估腸道壞死情況。癥狀明顯好轉(zhuǎn)后給予局限性腸切除，盡可能保留更多腸管，術(shù)后繼續(xù)溶栓治療。該治療模式有效地避免急性期手術(shù)廣泛腸切除導(dǎo)致的短腸綜合征風(fēng)險(xiǎn)及多次探查給危重患者帶來的額外痛苦。目前尚需更多臨床證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)該早期介入延期手術(shù)模式的有效性及安全性。

腔內(nèi)機(jī)械操作包括導(dǎo)管血栓抽吸、支架置入、血管成型術(shù)、經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)等，已成為早期血管再通的重要組成部分，可以迅速減輕血栓負(fù)荷，恢復(fù)正向血流，從而縮短療程［11］。但復(fù)雜的血管腔內(nèi)操作無疑會(huì)加劇血管內(nèi)皮損傷，從而增加血栓復(fù)發(fā)和出血的風(fēng)險(xiǎn)。本研究所采用的導(dǎo)管抽吸術(shù)具有管壁損傷小、極少導(dǎo)致肝內(nèi)門靜脈栓塞的優(yōu)勢(shì)。當(dāng)前觀點(diǎn)認(rèn)為腔內(nèi)機(jī)械操作更適用于存在明確血管解剖結(jié)構(gòu)性原因的ASMVT患者。

本研究存在一定局限性，如病例數(shù)較少、未設(shè)對(duì)照組、缺少長期跟蹤隨訪評(píng)估等。由于目前尚無ASMVT的治療指南或相關(guān)共識(shí)意見，臨床治療缺少標(biāo)準(zhǔn)方案。由于單純抗凝無效或臨床癥狀較重患者才會(huì)接受導(dǎo)管溶栓治療，病例選擇也存在難以避免的主觀傾向。由于該病臨床少見，相關(guān)治療、評(píng)估技術(shù)也在不斷發(fā)展，我們會(huì)繼續(xù)堅(jiān)持跟蹤隨訪以評(píng)估長期的治療效果，同時(shí)也將積極聯(lián)合多家醫(yī)院開展多中心大樣本臨床對(duì)照研究。

綜上所述，對(duì)于廣泛性ASMVT患者，腸系膜上動(dòng)靜脈聯(lián)合導(dǎo)管溶栓治療安全、有效，可有效降低患者死亡率，加快血栓溶解，刺激側(cè)支循環(huán)建立，迅速改善臨床癥狀。對(duì)于無腹膜炎患者可有效逆轉(zhuǎn)缺血腸袢，避免手術(shù)打擊。對(duì)于輕中度局限性腹膜炎患者能保留更多腸管，延緩手術(shù)并避免短腸綜合癥的發(fā)生。

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