分子探針在疾病診療中的應(yīng)用與展望

鹿蓉+姚振威

摘 要 分子探針作為分子影像學(xué)不可或缺的載體，其制備方法伴隨分子影像學(xué)儀器的發(fā)展而不斷得到更新?lián)Q代。無論是腫瘤和心血管疾病等常見病、多發(fā)病，還是基因病、少見病，當(dāng)前疾病的診斷與治療已經(jīng)逐漸趨向于個體化。如何更快速地識別疾病的早期影像學(xué)變化并在此基礎(chǔ)上予于治療，這是分子影像學(xué)研究的重點(diǎn)。

關(guān)鍵詞分子影像學(xué)分子探針超順磁性氧化鐵微泡

中圖分類號：R981; Q503文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1006-1533(2014)13-0016-07

Exploration and prospect of molecular probes for disease diagnosis and treatment

Lu Rong*, YAO Zhenwei**

(Department of Radiology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

Abstract Molecular probe is used as an indispensable vector of molecular imaging and its preparation method is frequently updated and renovated with the synchronous development of its equipment. Whatever a common or frequently-occurring disease such as tumor, cardiovascular disease, or genetic and rare disease the patients suffer from, the diagnosis of disease and its targeted treatment have gradually tended to be individualized. It is the focus of the study of molecular imaging for us how to more quickly identify the early changes in the disease imaging and meanwhile to give a treatment on the basis of this information.

Key wordsmolecular imaging; molecular probes; superparamagnetic iron oxide; microbubble

近年來，分子影像學(xué)不斷推陳出新，從儀器設(shè)備的發(fā)展到分子探針的設(shè)計及研制，從探索疾病病理生理機(jī)制到對疾病的檢測、診斷乃至同步治療，分子影像技術(shù)不僅能在組織、細(xì)胞甚至分子水平對特定分子進(jìn)行活體成像以顯示其生物學(xué)行為，而且還能對特定分子進(jìn)行定性和定量研究，在藥物研究以及疾病的檢測、診斷和治療等方面具有廣泛的應(yīng)用前景[1]。

光學(xué)成像工具（包括新型熒光素探針）最早被發(fā)展用于細(xì)胞生物學(xué)研究[2-3]。1995年，Richard Klausner成為美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）的新負(fù)責(zé)人，他致力于以分子生物學(xué)為基礎(chǔ)重新構(gòu)建腫瘤研究[4]。通過腫瘤成像項目的首次“小型動物成像資源項目（Small Animal Imaging Resource Programs）”，NCI于1999-2000年間成立了“體內(nèi)細(xì)胞和分子成像中心（In vivo Cellular and Molecular Imaging Centers）”，自此放射學(xué)家開始涉足分子影像學(xué)這個嶄新的領(lǐng)域。

現(xiàn)代生物學(xué)相當(dāng)依賴微型工具和儀器的自動化高速進(jìn)程形式，以往那種費(fèi)時的操作過程如用Northern Blots法識別mRNA已經(jīng)被高效的寡核苷酸微陣列分析所替代。新型基因序列檢測技術(shù)已成功用于人類基因組測繪。cDNA和核苷酸微陣列技術(shù)、新型質(zhì)譜儀、蛋白質(zhì)微陣列和組織微陣列技術(shù)也已被用于深入探究轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的細(xì)胞核組織水平[5]。

目前已產(chǎn)生了“系統(tǒng)生物學(xué)”這個新的學(xué)科，以期能解答如下極具挑戰(zhàn)的問題：在浩瀚的信息體中，在一種不同組成水平和不同有機(jī)體里發(fā)展一種新的工具來整合基因、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、組織、器官和整個有機(jī)體的信息，從而了解它們對環(huán)境變化作出精確應(yīng)答的網(wǎng)絡(luò)[6]。

腫瘤學(xué)家更注重疾病的預(yù)防、早期診斷、個體化治療和治療監(jiān)控。多年的腫瘤研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤是一種基因疾病[7]。Vogelstein等[8]將腫瘤細(xì)胞定義為一種“因體細(xì)胞突變而無性繁殖的細(xì)胞”。但與單一基因疾病如囊性纖維化或肌營養(yǎng)不良不同，腫瘤是多重基因缺陷導(dǎo)致的后果。分子通路的小部分缺陷決定了許多腫瘤的類型，故對特異性分子通路的直接修復(fù)可用于治療不同類型的腫瘤。Vogelstein等還認(rèn)為，腫瘤改變的基因會促使產(chǎn)生新一代診斷測試方法，這種測試方法將使用特異性的靶向成像技術(shù)或分析來自體內(nèi)的體液樣本，從而使早期診斷更為可能。

由分子生物學(xué)家的“基因-酶”模型到系統(tǒng)生物學(xué)家的網(wǎng)絡(luò)，Tracy[9]提出了“深度表型（deep phenotyping）”的新概念，它主要是指生物通路和代謝通量相關(guān)性增加的“粒度”表型。而為了使放射學(xué)家在深度表型方面發(fā)揮更為重要的作用，臨床上必須建立客觀、定量、可再生和標(biāo)準(zhǔn)化的生物成像標(biāo)志物[10]。

如果放射學(xué)家能夠利用近年來的研究成就并能在將來成為疾病診斷信息的主要提供者和整合者，分子影像學(xué)將得到飛躍的發(fā)展，反之則會一直局限于病理學(xué)家所能提供標(biāo)準(zhǔn)的水平[11]。

1分子探針的發(fā)展現(xiàn)狀

多種分子影像技術(shù)，如磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography, PET）、單光子發(fā)射計算機(jī)化斷層顯像和光學(xué)成像技術(shù)等在當(dāng)今的藥物開發(fā)和疾病診斷中都已有一定程度的應(yīng)用，但由于自身靈敏度、選擇性、分辨率以及安全性等方面的原因，在實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用中仍存在相當(dāng)?shù)木窒扌?。雙模態(tài)分子影像學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展有助于解決這些問題，它通過兩種不同分子影像探針的“合二為一”、即同時使用兩種不同的分子影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行檢測，可在兩種不同的分子影像學(xué)技術(shù)之間取長補(bǔ)短、優(yōu)勢互補(bǔ)，從而極大地拓寬分子影像學(xué)的研究范圍和應(yīng)用前景[12-13]。

近年來，隨著納米技術(shù)的發(fā)展，功能性量子點(diǎn)、納米金和稀土材料等在分子影像學(xué)中均得到了重視。

分子影像學(xué)成像必須滿足3項必備條件：①高親和力的分子探針；②化學(xué)或生物信號放大技術(shù)；③高靈敏度、快速和高分辨率的成像技術(shù)，如反義基因、受體、干細(xì)胞和腫瘤生長基因等的顯像技術(shù)。理想的特異性分子探針應(yīng)具有組織相容性、放大的可探測信號、背景噪音小或無和安全等特點(diǎn)。分子探針可分為靶向探針和可激活探針兩類[14]。

靶向探針由與靶分子具有親和性的配體如抗體、肽或小分子化合物經(jīng)特定的方法與放射性同位素、熒光素、順磁性復(fù)合物或聲學(xué)對比劑連接后形成，其中配體為可與靶分子特異性結(jié)合的物質(zhì)，而放射性同位素、熒光素、順磁性復(fù)合物或聲學(xué)對比劑則是產(chǎn)生影像信號的物質(zhì)。靶向探針的缺點(diǎn)是背景噪音大，需經(jīng)一定時間待血液中的游離靶向探針被代謝清除之后方能較好地顯示靶分子的影像信號，目前可用于分子結(jié)構(gòu)及分布顯像。

可激活探針又稱智能探針，系利用預(yù)靶向分子激活特定的分子事件并用特異性的分子探針探測而顯像，可大大提高所獲影像的信噪比，目前已開發(fā)出數(shù)種光學(xué)和MRI的可激活探針，具有廣闊的應(yīng)用前景。

2各種成像技術(shù)中的分子探針

2.1MRI分子探針

MRI分子探針是以納米材料為基礎(chǔ)合成的一系列復(fù)合物，現(xiàn)常用的有釓或錳螯合物和以氧化鐵為基礎(chǔ)的分子探針。由于釓螯合物與大分子抗體或蛋白質(zhì)結(jié)合后不能被腎臟濾過和排除、在體內(nèi)長期滯留后可導(dǎo)致腎纖維化等不良反應(yīng)，而錳螯合物在高濃度時有生物毒性，故以大小不同的超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxide, SPIO）顆粒為基礎(chǔ)的MRI分子探針的應(yīng)用更廣，其注入人體內(nèi)后主要為單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞所攝取，且能通過代謝被生物體再利用，具有良好的生物相容性。但因?yàn)槟X內(nèi)樹突細(xì)胞和干細(xì)胞能夠吞噬500 ~ 1 000 nm的SPIO、在MRI上呈低信號，所以會導(dǎo)致與腫瘤顯像的地信號圖像相混淆[15-17]。

超微超順磁性氧化鐵（ultramicro superparamagnetic iron oxide, USPIO）的顆粒比SPIO更小，直徑一般＜50 nm，擴(kuò)散能力弱，能被具有代謝活性的細(xì)胞（如癌細(xì)胞和腫瘤浸潤巨噬細(xì)胞）所吞噬，故可改善腫瘤邊界的顯像，對腫瘤的診斷性活組織檢查以及手術(shù)切除的設(shè)計具有重要價值。

聯(lián)合使用納米顆粒對比劑和MRI能準(zhǔn)確鑒別出所有有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者和94%的有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，判斷無轉(zhuǎn)移患者及淋巴結(jié)的準(zhǔn)確率分別為95.7%和97.5%，甚至可以鑒別出大小正常的淋巴結(jié)內(nèi)2 mm大小的轉(zhuǎn)移灶[18]。

根據(jù)MRI大分子對比劑在腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）內(nèi)會向血管外轉(zhuǎn)運(yùn)的現(xiàn)象，可定量評估ECM的完整性。對不同侵襲性乳腺癌模型的MRI大分子對比劑成像顯示，間質(zhì)內(nèi)流體轉(zhuǎn)運(yùn)、淋巴液引流和腋窩淋巴結(jié)的顯像存在著顯著差異，證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與ECM的完整性有關(guān)[19]。

2.2超聲成像分子探針

對比增強(qiáng)的超聲成像是利用多脈沖技術(shù)進(jìn)行顯像的非線性探測方法，最常見的雙脈沖序列有反向脈沖諧波（pulse inversion, PI）和振幅調(diào)制（amplitude modulation, AM）兩種。大多數(shù)多脈沖技術(shù)是建立在PI、AM或兩者混合（PI-AM）的基礎(chǔ)上的[20]。

超聲分子成像是依賴于微泡靶向疾病或者其他聲學(xué)活動性微粒載體的探測方法。

聯(lián)合使用缺血記憶成像和心臟超聲已能通過抗體或糖蛋白表面的共軛微泡來標(biāo)記上皮細(xì)胞黏附分子P-選擇素。P-選擇素標(biāo)記成像展現(xiàn)了其探測心肌和腎缺血損傷的能力，甚至能夠在梗死未出現(xiàn)時即修復(fù)缺血性損傷。通過瞄準(zhǔn)缺血性損傷持續(xù)至少24 h后出現(xiàn)的E-選擇素，分子成像能高效地探測出缺血灶，這樣也許可能延長缺血灶恢復(fù)的時間窗[21]。鑒于缺血性記憶的分子成像特點(diǎn)，其極有可能會被首先用于對人心血管疾病的檢測。

研究者還探索了通過瞄準(zhǔn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子對動脈粥樣硬化的分子成像。在動物模型中，細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1和P-選擇素在斑塊形成和顯示潛在的斑塊炎癥活動中產(chǎn)生了信號增強(qiáng)效應(yīng)[22-24]。

微泡靶向標(biāo)記血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體、纖維蛋白、組織因子、von Willebrand因子可探測斑塊破裂后形成的血管內(nèi)和腔內(nèi)血栓，警示動脈粥樣硬化合并癥如微血栓的形成以及高風(fēng)險性栓塞和炎癥表型[25-28]。更為可喜的是，使用微泡和超聲能量還能夠去除血栓[20]。

在腫瘤血管上皮細(xì)胞上有多種過度表達(dá)的分子標(biāo)志物[29-30]，微泡瞄準(zhǔn)血管生成標(biāo)志物如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2、αvβ3-整合素或內(nèi)皮因子等進(jìn)行微泡多目標(biāo)對比能夠提高腫瘤血管生成的檢測率，使在不同時間點(diǎn)表達(dá)的不同標(biāo)志物在腫瘤早期進(jìn)展中的探測變得更有意義。此外，靶向超聲造影劑（如亞微米級微泡）能進(jìn)入血管外間隙對血管外組織顯影，這為前列腺癌的診斷和治療提供了新的思路[25]。

2.3PET成像分子探針

PET可應(yīng)用進(jìn)入人體并參與體內(nèi)生物代謝活動的各種示蹤劑評價其代謝功能。示蹤劑分子探針有——1）18F-氟代脫氧葡萄糖：能被組織細(xì)胞吸收并代謝為6-磷酸18F-氟代脫氧葡萄糖，可以激活腦功能區(qū)的葡萄糖代謝率而提供腦局部代謝情況，但鑒別炎癥和腫瘤仍有困難。2）受體顯像劑：①11C-氟馬西尼是中樞神經(jīng)系統(tǒng)苯二氮?受體拮抗劑，可用于癲癇灶的定位及評價癲癇外科手術(shù)的效果，顯示大腦皮層和顳中回的癲癇病灶的靈敏度和特異性很高，還可用于腦卒中后缺血半暗帶的精確鑒別；②11C-蛋氨酸易透過血腦屏障，可用于檢查腦膠質(zhì)瘤及轉(zhuǎn)移灶，根據(jù)其在腫瘤組織中的聚集情況來評估腫瘤增殖率。3）乏氧顯像劑：18F-佛米索硝唑能在乏氧組織中積聚，與氧化活動成反比。4）11C-乙酸鹽：被心肌細(xì)胞攝取后會在線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)化為11C-乙酰輔酶A，然后進(jìn)入三羧酸循環(huán)并被氧化成二氧化碳和水，與心肌耗氧量成正比，借此可以評估心肌活力。

2.4光學(xué)成像分子探針[31]

熒光探針僅在其高水平表達(dá)時才會在由腫瘤產(chǎn)生的特異性蛋白酶溶解時釋放熒光，能呈現(xiàn)腫瘤的生長和浸潤以及供應(yīng)腫瘤氮和氧的血管生成。但其穿透力有限、為數(shù)毫米到數(shù)厘米，目前僅可用于小動物模型的研究。

3分子探針在疾病診斷中的應(yīng)用

3.1心血管疾病的分子探針

分子探針可對巨噬細(xì)胞、凋亡、炎癥、血管生成和凝血過程等進(jìn)行不同分子靶標(biāo)的成像，也可對動脈粥樣硬化病理過程中的不同分子機(jī)制進(jìn)行成像。

3.1.1核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的分子探針

胞內(nèi)報告基因包括單純皰疹病毒-1胸苷激酶（herpes simplex virus 1 thymidine kinase, HSV1-tk）及其突變體HSV1-sr39tk。細(xì)胞表面受體的報告基因包括2型多巴胺受體、2型人生長抑素受體及人鈉-碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)子（human sodium-iodine symporter, hNIS）。HSV1-tk及其突變體HSV1-sr39tk是PET基因表達(dá)顯像中研究最廣泛的報告基因。

Miyagawa等[32]將接種hNIS基因后的腺病毒直接注入鼠的心肌內(nèi)，然后通過123I和99mTc在動態(tài)伽馬顯像儀顯像，結(jié)果觀察到注入腺病毒-hNIS組大鼠的心肌有放射性濃聚且持續(xù)時間較長，由此提示hNIS報告基因在心臟基因和干細(xì)胞治療的實(shí)時檢測中具有很好的應(yīng)用前景。

3.1.2MRI技術(shù)的分子探針

氧化鐵微粒作為影像學(xué)標(biāo)記的分子探針主要包括SPIO、USPIO和單晶體氧化鐵顆粒等。SPIO可用于心肌缺血干細(xì)胞移植治療的細(xì)胞示蹤[33]，且現(xiàn)已成為細(xì)胞示蹤的首選對比劑。SPIO還有望用于血管炎性病變顯像。

以纖維蛋白為對比劑的分子探針可對血栓進(jìn)行選擇性的無創(chuàng)MRI顯像。將解剖成像與反應(yīng)血管壁成分的特異性成像相結(jié)合還可顯示冠狀動脈、心房和肺內(nèi)的血栓，表現(xiàn)為明顯高信號[34]。

3.1.3超聲成像技術(shù)的分子探針

缺血記憶成像聯(lián)合心臟超聲已經(jīng)能夠通過抗體或糖蛋白表面的共軛微泡來標(biāo)記上皮細(xì)胞黏附分子P-選擇素，從而對組織缺血性進(jìn)行探測[35]。

微泡靶向標(biāo)記血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體、纖維蛋白、組織因子、von Willebrand因子可探測斑塊破裂后形成的血管內(nèi)和腔內(nèi)血栓，警示動脈粥樣硬化合并癥如微血栓的形成以及高風(fēng)險性栓塞和炎癥表型，也有可能同步去除血栓。

3.1.4光學(xué)成像技術(shù)的分子探針

生物發(fā)光是指用熒光素酶基因標(biāo)記細(xì)胞或DNA。在體內(nèi)，熒光素酶在三磷酸腺苷和氧氣存在的條件下會與注入的外源性特異性底物反應(yīng)而產(chǎn)生發(fā)光現(xiàn)象。只有在活細(xì)胞內(nèi)才會出現(xiàn)發(fā)光現(xiàn)象，且發(fā)光強(qiáng)度與標(biāo)記細(xì)胞數(shù)線性相關(guān)。熒光發(fā)光采用熒光報告基因綠色熒光蛋白或紅色熒光蛋白進(jìn)行標(biāo)記，然后通過激光激發(fā)熒光基團(tuán)至高能量狀態(tài)，從而產(chǎn)生發(fā)射光。以綠色熒光蛋白作為報告基因的光學(xué)成像技術(shù)能在活體內(nèi)定位熒光蛋白表達(dá)的具體部位，顯示血管和心臟內(nèi)熒光蛋白基因表達(dá)的水平及持續(xù)時間[36]。

3.2阿爾茨海默病的分子探針

神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibril tangle, NFT）曾被認(rèn)為是阿爾茨海默病的病理標(biāo)志之一。但近年來，tau蛋白的可溶性聚集、特別是tau蛋白寡聚物的過度磷酸化被認(rèn)為是阿爾茨海默病的基本病理標(biāo)志。tau蛋白寡聚物形成于阿爾茨海默病的早期，早于NFT形成。不幸的是，人們對tau蛋白的聚集過程了解甚微，很少能制備tau蛋白靶向的成像探針。

Kim等[37]通過制備一種新型的tau蛋白靶向的近紅外比率計探針（ratiometric probe）CyDPA2研究了tau蛋白的病理機(jī)制和阿爾茨海默病的早期診斷。另外，Ojida等[38]利用氟化硼二吡咯為基礎(chǔ)的熒光素探針探測NFT。Ono等[39]發(fā)現(xiàn)，硫乙內(nèi)酰脲衍生物能在體內(nèi)與NFT特異性結(jié)合。

近年來，作為一種新型放射示蹤劑，18F標(biāo)記的PET配合基已被用于對tau蛋白成像[40]。過度磷酸化的tau蛋白的聚集在阿爾茨海默病小鼠模型中已被探測到[41]。在臨床上，視網(wǎng)膜光學(xué)成像是可轉(zhuǎn)移的。盡管人大腦的光學(xué)成像會因組織侵入性而變得頗具挑戰(zhàn)，但是眼睛透明的本質(zhì)允許運(yùn)用視網(wǎng)膜成像這種方式。視網(wǎng)膜近紅外熒光素成像已被用于臨床[42-44]。

由于血腦屏障、脂溶性、分子量、負(fù)載電荷、三級結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)結(jié)合等原因，分子探針很少能被遞送[45]，但視網(wǎng)膜遞送分子探針就沒有這種困難。因此，以CyDPA作為載體可以通過視網(wǎng)膜進(jìn)行平移的光學(xué)成像。在3種類型的CyDPA中，CyDPA2與tau蛋白的近紅外探針的親和性最高[46]。

3.3腫瘤診斷相關(guān)分子探針

3.3.1胰腺癌的分子探針

Sugyo等[47]在胰腺癌小鼠模型上評估了應(yīng)用89Zr標(biāo)記的人抗CD147單克隆抗體作為PET探針探測胰腺癌的可能性。胰腺癌在其轉(zhuǎn)移階段有CD147高表達(dá)，故CD147被認(rèn)為是一種靶向治療的極佳靶點(diǎn)。

CD147是一種跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族，參與許多生理過程如精子形成、胚胎著床、淋巴細(xì)胞激活、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的早期形成和一元羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的誘導(dǎo)[48]。CD147可誘導(dǎo)產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP），如MMP-1、MMP-2、MMP-9和膜型-1 MMP以及血管內(nèi)皮生長因子，其在轉(zhuǎn)染乳腺癌細(xì)胞中的過度表達(dá)會導(dǎo)致腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[49]，提示CD147涉及腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成和分化。

3.3.2炎癥性腸病相關(guān)結(jié)、直腸癌的分子探針

Foersch等[50]使用環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）的特異性熒光素探針并通過共焦點(diǎn)內(nèi)鏡探測了大鼠模型中分散的炎癥性腸病相關(guān)結(jié)、直腸癌。在將COX-2探針注入患有腫瘤的APCmin或因暴露于致癌劑氧化偶氮甲烷和致炎癥試劑右旋糖苷硫酸鈉而患有炎癥相關(guān)癌癥的大鼠體內(nèi)后，大鼠體內(nèi)的COX-2能被熒光素成像所探測。該方法也能檢測到癌前組織中的上調(diào)了的COX-2。COX-2分子靶向成像有望在不遠(yuǎn)的將來用于常規(guī)內(nèi)鏡檢查，后者既可檢測腸發(fā)育不良、又可確定化學(xué)性預(yù)防的時機(jī)。

3.3.3肝癌異種移植的分子探針

之前有研究報道，精氨酸-精氨酸-亮氨酸（arginine-arginine-leucine, AAL）能作為腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的特異性結(jié)合序列。Zhao等[51]應(yīng)用99mTc標(biāo)記的AAL分子探針在肝癌異種移植模型上檢測到了腫瘤血管生成。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，99mTc- AAL能夠選擇性地聚集在腫瘤的微血管中。

3.3.4非小細(xì)胞肺癌的分子探針

肺癌是世界上致死率最高的腫瘤，但至今還沒有非常有效的早期肺癌檢測技術(shù)。

李貴平[52]應(yīng)用巰基乙酰三甘氨酰-N-羥基丁二酰亞胺酯作為雙功能螯合劑，經(jīng)以99mTc標(biāo)記制備了肺癌特異性靶向小分子多肽核素分子探針。Yao等[53]提出了可用新型分子燈塔標(biāo)記miR-155診斷非小細(xì)胞肺癌。miR-155在體外可被激光共聚焦顯微鏡檢測到，在體內(nèi)能被立體顯微鏡成像系統(tǒng)檢測到。

miRNA表達(dá)與多種腫瘤密切相關(guān)，如miR-17-92群和小細(xì)胞肺癌有關(guān)、miR-181與乳腺癌有關(guān)[54-57]。

3.3.5前列腺癌的分子探針

前列腺癌已在歐美國家成為繼肺癌之后的第二大嚴(yán)重危害老年男子健康的腫瘤[58]。

任靜等[59]應(yīng)用納米金磁微粒標(biāo)記抗人前列腺干細(xì)胞抗原（prostate stem cell antigen, PSCA）單克隆抗體7F5制備PSCA特異性的MRI分子探針7F5@GoldMag，檢測其與前列腺癌細(xì)胞結(jié)合的特異性并探討了其用于前列腺癌體外及體內(nèi)MRI成像的可行性。

Matsumoto等[60]發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌穿刺中應(yīng)用sonazoid超聲造影劑可明顯提高癌性病變區(qū)的顯示率。亦有在實(shí)驗(yàn)犬中用SonoVue實(shí)時監(jiān)測前列腺癌射頻消融術(shù)的報道[61]。Sana等[62]通過將靶向前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen, PSMA）的脲類抑制劑與形成微泡外殼的聚乳酸乙醇酸-聚乙二醇相連制備了能夠靶向表達(dá)PSMA的前列腺癌細(xì)胞的超聲造影劑，有望用于診斷前列腺癌并成為潛在的藥物遞送載體[63]。

3.4檢測炎癥的分子探針

Waiczies等[64]使用雙調(diào)諧鳥籠式線圈進(jìn)行19F/1H-MRI顯像，以探測自身免疫性腦脊髓炎。

α-腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α, TNF-α）是許多炎癥和自身免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、多發(fā)性硬化病和慢性乙型肝炎產(chǎn)生的炎癥前因子[65-66]，以溶解和跨膜形態(tài)這兩種形態(tài)出現(xiàn)在炎癥區(qū)域，是極佳的炎癥靶點(diǎn)。

Sclavons等[67]在由伴刀豆球蛋白A誘導(dǎo)的經(jīng)典鼠肝炎模型上應(yīng)用噬菌體顯示TNF-α結(jié)合肽進(jìn)行炎癥探測，結(jié)果顯示循環(huán)形式的2C肽和氧化鐵納米顆粒共價結(jié)合物能夠指引炎癥區(qū)域的對比劑成像。

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（收稿日期：2013-10-22）