磁共振評價乳腺癌新輔助化療療效的研究進展

李保生+馬德智

【關(guān)鍵詞】磁共振成像；乳腺癌；新輔助化療

中圖分類號：R737.9文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.04.028

近年來，乳腺癌發(fā)病率逐年增長，成為危害婦女健康和生命的惡性腫瘤之首。新輔助化療（neoadjuvant systemic chemotherapy，NST）是指在手術(shù)前給予全身的化療藥物治療，現(xiàn)正成為局部進展期乳腺癌的標準治療方法。早期準確地對乳腺癌NST治療效果進行評價，避免不敏感化療藥物多療程使用和敏感藥物的療程不足，是臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點。磁共振成像技術(shù)以軟組織分辨力高，具有動態(tài)對比成像（dynamic contrastenhanced MR imaging，DCEMRI）、擴散加權(quán)成像（diffusionweighted imaging，DWI）、灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI）和波譜成像（MR spectroscopy，MRS）多種成像技術(shù)應(yīng)用等優(yōu)點，正被用于評價乳腺癌新輔助化療的治療效果?，F(xiàn)就其研究進展進行綜述。

1DCEMRI在乳腺癌NST治療效果評價中的應(yīng)用

DCEMRI是使用順磁性對比劑釓噴酸葡甲胺（GDDTPA）通過靜脈團注后連續(xù)快速采集成像，分析處理圖像可對腫瘤瘤體大小、形態(tài)、增強模式及程度進行判斷。

1.1監(jiān)測瘤體大小的變化通過瘤體最大徑線或三維體積的變化可從形態(tài)學上評價NST治療后的效果。Bollet等[1]以瘤體最大徑線的變化作為評價標準，發(fā)現(xiàn)MRI能更好地預(yù)測腫瘤對術(shù)前化療的反應(yīng)。Schott等[2]研究發(fā)現(xiàn)，評價NST治療效果以監(jiān)測腫瘤三維體積的變化比最大徑線的變化更好，特別是對于形態(tài)不規(guī)則的病灶或是多發(fā)、多灶性病變。由于乳腺癌患者個體對化療反應(yīng)的差異、各種化療藥物作用機制不同和乳腺癌瘤體退化方式的不同等原因，評價NST治療效果時難免會存在高估或低估現(xiàn)象。Shin等[3]認為，造成低估化療后腫瘤病灶的原因，是因為對比劑攝入較少致假陰性所致。而NST治療后，腫瘤病灶周圍發(fā)生炎性反應(yīng)，血管豐富，動態(tài)增強表現(xiàn)為較大范圍強化是造成高估的原因。

1.2監(jiān)測腫瘤強化模式的變化動態(tài)增強后，把連續(xù)快速采集得到的圖像，利用工作站的繪制曲線工具進行分析，選擇乳腺癌瘤體內(nèi)部增強明顯的部位（避開壞死區(qū)）作為興趣區(qū)，繪制時間信號強度曲線（timeintensity curve，TIC）。乳腺病變對比增強的TIC是反映組織微血管密度和血管通透性的指標，對病變的良惡性判斷有重要價值。目前，時間信號強度曲線大致可分為三種類型[4]：Ⅰ型為流入型，即在動態(tài)采集時間內(nèi)，其信號強度曲線呈持續(xù)緩慢上升；Ⅱ型為平臺型，即在動態(tài)采集時間內(nèi)，信號強度曲線開始明顯上升，之后保持平緩；Ⅲ型為流出型，即在動態(tài)采集時間內(nèi)，信號強度曲線表現(xiàn)為一開始明顯上升，之后明顯下降。Uematsu等[5]研究表明，乳腺癌NST治療后，對化療藥物敏感性的反應(yīng)不同，腫瘤體積大小改變有差異，TIC也表現(xiàn)不同，敏感病灶的TIC呈流出型，而耐藥病灶的TIC則無固定曲線類型。李潔等人[6，7]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過NST治療后的乳腺癌病灶對比劑增強速率明顯降低，血流量明顯減少，呈現(xiàn)為以流入型為主的曲線類型。Padhani等[8]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過第一個療程NST治療后，監(jiān)測腫瘤瘤體大小的變化有助于觀察對化療藥物敏感的腫瘤，而經(jīng)過第二個療程之后，通過計算增強掃描的轉(zhuǎn)移常數(shù)對判斷腫瘤是否對藥物有反應(yīng)其意義更占優(yōu)勢。Loo等[9]運用多種因素聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)在DCEMRI中，54例腫瘤病灶有13例病灶（占24.07%）的TIC由原來的平臺型或流出型轉(zhuǎn)變成流入型，其中有9例病灶（占69.23%）的曲線表明可達到完全性病理緩解。這說明乳腺癌NST治療后由于化療藥物起效而引起腫瘤血流動力學變化，動態(tài)對比增強的強化速度減低，信號強化幅度下降，其TIC向I型轉(zhuǎn)變。

2DWI在乳腺癌NST療效評價中的應(yīng)用

DWI是研究活體內(nèi)部細胞水分子微觀擴散的成像方法，以組織細胞中水分子的擴散情況來分析組織結(jié)構(gòu)和內(nèi)部特征。DWI圖像一方面可以提供腫瘤形態(tài)學信息，反映NST治療前、后腫瘤體積的變化，另外還可以通過測量化療前、后腫瘤的表觀彌散系數(shù)（ADC）值，對療效進行判斷。擴散加權(quán)成像中，b值為擴散敏感系數(shù)，由施加的成像序列參數(shù)控制其值的大小，反映成像時施加的擴散梯度強度和作用的持續(xù)時間。b值取值大小決定圖像彌散加權(quán)權(quán)重，對組織細胞內(nèi)水分子擴散運動的敏感性也不同。b值越大，圖像性質(zhì)越趨向于擴散像，對水分子的擴散運動敏感性越高，但會引起比較大的信號衰減，圖像信噪比和空間分辨率下降，影響對病變特別是微小病變診斷的準確性。b值越小，越趨向于T2像，對水分子的擴散運動敏感性低，容易受到其他生理運動的影響，所測量得到的ADC值穩(wěn)定性差[10]。顧雅佳等[11]認為，對b值選取應(yīng)從獲得圖像能否對病灶做出準確診斷、較高圖像信噪比和能否真實反映組織擴散系數(shù)等三個方面進行考慮。多數(shù)研究選取b值范圍在500～1000 s/mm2之間。Bogner等[12]研究得出，DWI信噪比最高的b值為850 s/mm2。Kinoshita等[13]對乳腺浸潤性導管癌和纖維瘤的彌散差別進行研究得出結(jié)論，浸潤性導管癌的平均ADC值為 （1.21±0.189）×10-3s/mm2，纖維腺瘤的平均ADC值為（1.495±0.181）×10-3s/mm2。乳腺浸潤性導管癌的平均ADC值明顯低于正常的乳腺腺體及纖維組織（1.51±0.29）×10-3s/mm2。Woodhams等[14]研究認為，病灶內(nèi)出血會影響到ADC值，因而測量ADC值時應(yīng)盡量避開出血灶，避免造成假陽性或假陰性。不同統(tǒng)計學方法和研究目的所得出的閾值有所差異，b值的取值也會影響ADC值，特別是b值取值差別較大時。顧雅佳等[15]選取500、1000、2000 s/mm2的不同b值，以ADC均值的95%可信區(qū)間的上限作為標準進行研究，得出不同b值的乳腺癌上限閾值分別是1.5×10-3s/mm2（b=500）、1.3×10-3s/mm2（b=1000）、0.9×10-3s/mm2（b=2000）。Partridge等[16]運用操作者特性曲線（ROC）對不同b值進行分析，認為b=600 s/mm2時DWI最佳ADC閾值為1.6×10-3s/mm2，小于該閾值則為惡性腫瘤。以該閾值作為判定標準的敏感性為96%，特異性為55%。Zhang等[17]運用ROC曲線對57個病灶進行研究，結(jié)論是： b=500 s/mm2時，ADC閾值=（1.24±0.25）×10-3s/mm2；b=1000 s/mm2時，ADC閾值=（1.20± 0.25）×10-3s/mm2。敏感性分別為93%（b=500）和96%（b=1000），特異性分別為100%（b=500）和97%（b=1000）。Partridge等[18]的另一研究，以敏感性為100%作為ADC閾值，采用DWI及動態(tài)增強掃描聯(lián)合分析，結(jié)論是陽性預(yù)測值為47%。Martin等[19]對8例患者進行NST治療效果監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)全部病例在第一療程治療結(jié)束后約7天，其ADC值比治療前有明顯增加（P=0.005），而病灶體積的變化無統(tǒng)計學意義（P=0.852）?；熤委煹诙煶探Y(jié)束后約7天，病灶體積才有明顯縮小。因此，DWI可以提供早期的NST治療效果評價依據(jù)。

3PWI在乳腺癌NST療效評價中的應(yīng)用

PWI是以病灶血流灌注情況作為研究對象，分析病灶微觀血流動力學信息。靜脈團注順磁性對比劑釓噴酸葡甲胺（GDDTPA），含GDDTPA血液通過組織引起組織弛豫率變化，采用EPI序列連續(xù)采集，得到血流灌注信息圖像。分析組織血流灌注引起的信號強度變化，從而反映出組織中對比劑濃度的變化，間接反映血流動力學變化。Pickles等[20]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的毛細血管數(shù)量和直徑增加，在T2WI上有更高的磁靈敏度效應(yīng)。靜脈團注對比劑后15～20 s，大多數(shù)乳腺癌呈快速而明顯的信號強度下降，這與對比劑到達乳腺毛細血管所需時間相吻合，提示高毛細血管灌注。乳腺惡性病變的時間信號強度曲線比其他良性病變及正常腺體組織有更大的最大信號強度下降率。乳腺癌NST治療后血流動力學變化，利用PWI可監(jiān)測到，為早期判斷NST療效提供幫助。經(jīng)NST治療第一周后，敏感性乳腺癌灶出現(xiàn)局部微血管血流灌注下降，而腫瘤體積明顯縮小卻在化療后第3周才能觀察到，提示化療藥物對血管的作用早于對腫瘤細胞的損傷作用，如能早期觀察腫瘤化療后的負性灌注曲線變化，預(yù)測化療反應(yīng)，對臨床具有重要指導意義[21，22]。

4MRS在乳腺癌NST療效評價中的應(yīng)用

MRS是一種無創(chuàng)性檢測活體內(nèi)代謝及生化信息的檢查技術(shù)。目前，乳腺磁共振波譜分析以氫質(zhì)子磁共振波譜成像（1HMRSI）最常用。膽堿復合物（tCho） 標志腫瘤生長的活躍性[23]，1HMRSI正是根據(jù)檢測到的瘤體內(nèi)膽堿復合物（tCho）作為診斷依據(jù)。取0～4 ppm作為觀察范圍，可在正常活體乳腺組織中觀察到水峰、復合膽堿峰（tCho）及脂肪聯(lián)合峰（Lip）。70%～80%乳腺癌病灶在320～325 ppm處看到明顯升高的tCho峰[24]。而正常乳腺組織在0～2 ppm處看到高而寬的脂峰/乳酸峰（Lip/Lac），在3.2 ppm處幾乎沒有tCho峰[25]。tCho峰增高提示腫瘤中細胞分裂增殖活躍或失控，細胞膜的換轉(zhuǎn)增強。經(jīng)NST有效治療后，腫瘤細胞因受損傷而增殖活性下降，代謝生長顯著緩慢，細胞進入凋亡、壞死期，細胞密度降低，腫瘤細胞內(nèi)的tCho數(shù)量減少，MRS譜線上的tCho峰也隨之改變。Jagannathan等[26]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用1HMRS監(jiān)測乳腺癌NST治療效果， 89%患者經(jīng)治療后膽堿峰顯著降低或消失。Meisamy等研究表明[27]，腫瘤內(nèi)的總膽堿含量降低是在1周期化療24 h后。將首次化療后tCho峰的變化與化療結(jié)束后腫塊體積變化進行比較，結(jié)果顯示兩者均有不同程度下降，而且tCho含量的減少要比腫瘤體積的減少更能預(yù)示化療所取得的效果[27]。

5總結(jié)與展望

目前，MRI技術(shù)正成為評價乳腺癌NST療效的有效影像手段。DCEMRI通過觀察病灶形態(tài)特征、強化方式及時間信號強度曲線類型對乳腺癌NST療效進行評價。DWI測量活體組織水分子擴散成像，可以觀察NCA前后腫瘤體積的變化，通過測量化療前后腫瘤表觀彌散系數(shù)（ADC）值進行NST療效判斷。PWI是評估病灶內(nèi)血流灌注狀態(tài)的方法，檢測乳腺癌在新輔助化療中的血流動力學變化，可輔助提供早期判斷療效的信息。MRS通過檢測瘤體內(nèi)膽堿的變化可早期評價乳腺癌新輔助化療的療效。多種技術(shù)手段各有優(yōu)劣。DWI存在空間分辨率不高、平面回波成像序列對磁場敏感、容易導致圖像變形扭曲等缺陷，而且ADC值因研究目的和統(tǒng)計學方法不同而有所不同。PWI監(jiān)測乳腺癌及新輔助化療療效的敏感度較高，但受掃描范圍及圖像空間分辨率較差的制約。MRS對機器硬件如場強、磁場均勻性等以及掃描技術(shù)要求較高，而且乳腺的氫質(zhì)子譜線特征受許多客觀條件的影響。所有以上問題不同程度地影響了MRI技術(shù)在乳腺癌NST療效的評估效果，同時也表明MRI技術(shù)在這方面有較大研究空間和良好的發(fā)展前景。將這些技術(shù)結(jié)合起來將對評估乳腺癌新輔助化療的療效起更重要的作用。隨著MRI研究逐漸向精細和定量方向發(fā)展，其在乳腺癌NST評價中作用值得進一步探討。參考文獻[1] Bollet MA，Thibault F，Bouillon K，et al.Role of dynamic magnetic resonance imaging in the evaluation of tumorresponse to preoperative concurrent radiochemotherapy for large breastcancers： a prospective phase Ⅱ study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，69（1）：1318.

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（收稿日期：2014-06-03修回日期：2014-07-23）

（編輯：梁明佩）

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（收稿日期：2014-06-03修回日期：2014-07-23）

（編輯：梁明佩）