鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合加巴噴丁治療癌性神經(jīng)性疼痛療效分析

王嫻 熊盾 楊波 李海燕 李秋宇

中晚期癌癥患者有50%~70%以上伴有疼痛，持續(xù)性或陣發(fā)性疼痛往往引起抑郁、焦慮、睡眠和心理障礙，影響患者的生活質(zhì)量。按WHO頒布的三階梯治療指南進行個體化治療，多數(shù)患者獲得滿意止痛效果。常用的治療癌性疼痛的鎮(zhèn)痛藥物分為阿片類鎮(zhèn)痛藥和非阿片類鎮(zhèn)痛藥兩大類，其中阿片類鎮(zhèn)痛藥的代表為嗎啡，非阿片類鎮(zhèn)痛藥的代表為非甾體類抗炎藥。因癌性神經(jīng)病理性疼痛由于癌腫侵犯到神經(jīng)系統(tǒng)引起頑固性神經(jīng)痛所致，因此、即便強阿片類藥物也難以得到有效的控制。鹽酸羥考酮控釋片（Hydroxyl oxycodone controlled-release tablets， HOCT）主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和由平滑肌構(gòu)成的器官，作用與類似于嗎啡。加巴噴?。╣abapemtin， GBP）作為抗癲藥在使用過程中發(fā)現(xiàn)對神經(jīng)病理性疼痛有很好的治療作用，因此在國外被推薦為治療神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物[1]。本科2014年2-7月采用鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合加巴噴丁治療48例晚期癌癥神經(jīng)病理性疼痛患者，取得了很好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 48例患者均經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)證實的癌癥，其中男30例，女18例，年齡35~78歲，中位年齡53.6歲。隨機數(shù)字表法分兩組：單藥組24例，癌癥原發(fā)部位：肺癌10例，乳腺癌6例，鼻咽癌4例，食管癌4例；癌癥疼痛部位：脊柱8例，肋骨6例，胸骨4例，骨盆3例，四肢3例。聯(lián)合組24例，癌癥原發(fā)部位：肺癌12例，乳腺癌4例，鼻咽癌2例，宮頸癌2例，直腸癌2例，肝癌2例；聯(lián)合用藥組癌癥疼痛部位：脊柱11例，肋骨7例，胸骨3例，骨盆1例，四肢2例。入組患者用藥前疼痛部位2周內(nèi)曾行過放療，2周內(nèi)曾行過治療。兩組患者血常規(guī)基本正常，且無嚴(yán)重心臟和肝腎功能障礙。

1.2 疼痛分級 按數(shù)字疼痛分級法（NRS）分級，用0~10數(shù)字表示疼痛程度，0為無疼痛，10為最劇烈的疼痛。由患者自己評分，確定疼痛強度：1~3為輕度疼痛，4~6為中度疼痛，7~10為重度疼痛。單藥組中度疼痛15例（62.50%），重度疼痛9例（37.50%）；聯(lián)合組中度疼痛17例（70.83%），重度疼痛7例（29.17%）。

1.3 治療方法 單藥組鹽酸羥考酮控釋片20 mg/片，口服每12 h 1次。聯(lián)合組鹽酸羥考酮控釋20 mg/片，口服每12 h 1次；加巴噴丁膠囊300 mg/片，口服每12 h 1次。治療2周后評價療效，再視止痛效果調(diào)整用藥劑量或更改止痛方案。

1.4 疼痛療效評價標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解（CR）：治療后完全無疼痛；部分緩解（PR）：疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本上不受干擾，能正常生活；輕度緩解（MR）：疼痛較給藥前明顯減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受干擾；無效（NR）：與治療前無變化?？傆行蕿镃R+PR[2]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 相關(guān)數(shù)據(jù)用SPSS11.5統(tǒng)計軟件分析，采用 字2檢驗和確切概率法進行統(tǒng)計學(xué)分析；計數(shù)資料采用 字2檢驗，計量資料采用t檢驗分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 單藥組總有效率（CR+PR）為 70.83%（17/24）， 聯(lián) 合 組 總 有 效 率（CR+PR）為91.67%（22/24），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表 1。

表1 兩組患者治療后療效比較

2.2 不良反應(yīng) 單藥組：便秘14例（58.33%），惡心5例（20.83%），嘔吐4例（16.67%），嗜睡2例（8.33%）；聯(lián)合組：便秘9例（37.50%），惡心3例（12.5%），嘔吐2例（8.33%），嗜睡0例。兩組未出現(xiàn)尿潴留、幻覺、皮膚瘙癢、消化道出血等，兩者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

惡性腫瘤在其發(fā)展過程中出現(xiàn)的各種各樣的疼痛稱之為癌痛。癌痛多為原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移灶迅速生長、浸潤、牽拉包膜，侵蝕含有神經(jīng)的組織或壓迫神經(jīng)所致，大部分是由于骨轉(zhuǎn)移致骨質(zhì)破壞所引起[3]。骨轉(zhuǎn)移性癌痛主要采用手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療、雙膦酸鹽類、止痛藥等治療方式，部分骨轉(zhuǎn)移灶浸潤、牽拉和壓迫神經(jīng)程度較低，放射敏感性高的腫瘤，放療可以迅速緩解骨轉(zhuǎn)移引起神經(jīng)痛。但是若神經(jīng)組織損傷比較嚴(yán)重，即使采用放射治療和膦酸類治療效果也不太理想[4]。

大多數(shù)中晚期癌癥患者都會存在不同程度癌性疼痛，癌性疼痛不可避免地會給患者的生理和心理造成嚴(yán)重影響，甚至?xí)χ委熀突钕氯バ判?，同時也給家屬帶來了巨大的精神壓力。因此，及時有效的止痛治療對癌性疼痛患者就顯得非常必要和及其重要。WHO癌痛三階梯治療原則提出規(guī)范化疼痛處理的目標(biāo)：消除疼痛；控制軀體癥狀（以及藥物不良反應(yīng)）；將心理負擔(dān)降至最低；最大限度地提高生活質(zhì)量；讓癌痛患者生命與生活質(zhì)量并存。

癌痛治療過程中患者和家屬對癌痛治療相關(guān)基本知識的了解和依從性是保證癌痛療效的重要前提條件，由于患者對癌痛治療知識的缺乏和藥物成癮等錯誤認(rèn)知會從心理、態(tài)度和行為等方面影響治療依從性和治療效果。健康教育是癌痛治療和護理的主要內(nèi)容，也是提高依從性的重要措施之一，患者和家屬的理解和支持是癌痛治療的重要保證。通過加強健康教育提高患者和家屬對癌痛治療相關(guān)知識的了解，提高癌痛治療的依從性和滿意度，往往能取得滿意的療效，從而提高晚期癌癥患者的生活質(zhì)量[4-6]。

按照三階梯止痛治療原則，80%以上的患者達到滿意的止痛效果。阿片類制劑在治療中重度癌痛中具有不可取代的地位，按臨床止痛強弱分為弱阿片藥物（曲馬多、可待因），強阿片藥物（嗎啡、羥考酮、芬太尼）；按對受體的作用分為激動劑（嗎啡、羥考酮、芬太尼、哌替啶、可待因），部分激動劑（丁丙諾菲），拮抗劑（納絡(luò)酮）等。羥考酮作為純阿片受體激動劑，其主要藥理作用是止痛，鎮(zhèn)靜和抗焦慮。同時有胃腸吸收好，個體差異小，安全性高等特點，較其他阿片類藥物更有臨床優(yōu)勢，在中重度癌痛治療中被廣泛使用并取得很好的療效。

控釋制劑是在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速地釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑相比，血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象并最大限度降低藥物的不良反應(yīng)，提高藥物的安全性及有效性。血藥濃度長時間內(nèi)維持在有效治療濃度范圍，因此，給藥頻率減少，避免夜間給藥，增加患者的依從性[7]。

肖吝生[8]報道，大劑量羥考酮控釋片治療重度癌痛，臨床療效顯著，總疼痛緩解率達95.3%，按疼痛程度加大羥考酮控釋片劑量不良反應(yīng)并沒有隨劑量加大而明顯增加。同時由于羥考酮不良反應(yīng)可以預(yù)見，因此通過個體化劑量調(diào)整即可最大限度地降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，隨著用藥時間的延長，不良反應(yīng)的發(fā)生率也逐漸下降。

薛向生等[9]采取鹽酸羥考酮控釋片治療對80例中重度癌痛患者，總有效率為82.5%。生活質(zhì)量均得到明顯改善。李寧等[10]觀察鹽酸羥考酮控釋片治療中重度癌痛的有效性和安全性結(jié)果顯示，治療后疼痛程度有較大的緩解，NRS評分明顯降低，KPS評分明顯升高。不良反應(yīng)主要以便秘為主，均在可以耐受的范圍。癌性神經(jīng)病理性疼痛是由神經(jīng)系統(tǒng)損傷或功能異常所致的疼痛。目前、治療神經(jīng)性或慢性疼痛的藥物主要有阿片類藥、非甾體類藥、三環(huán)類抗抑郁藥和其他抗癲藥，單藥效果不佳且不良反應(yīng)重[11]。加巴噴丁在英美等國作為癲癇病的治療藥物上市后，臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)對神經(jīng)病理性疼痛有明顯的療效[12]。

文獻[13]報道，羥考酮是一種半合成阿片受體純激動藥，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和由平滑肌構(gòu)成的器官，鎮(zhèn)痛作用類似于嗎啡。加巴噴丁不僅對中樞性抗痛覺異常有作用，還可以抑制外周神經(jīng)損傷后的異位放電。其治療神經(jīng)痛的作用機制與以下因素有關(guān)：（1）對N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的拮抗作用；（2）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣通道的拮抗和外周神經(jīng)的抑制都有作用；（3）對γ氨基丁酸（GABA）介導(dǎo)傳入通路的抑制作用；（4）增加γ氨基丁酸的合成和減少其降解。

文獻[14-15]報道，癌性神經(jīng)病理性疼痛羥考酮控釋片單藥治療，部分患者可獲得滿意的效果，但效果不理想時應(yīng)及早聯(lián)合加巴噴丁，達到平臺期不需要增加藥物的使用量。常見副反應(yīng)為便秘及惡心嘔吐，多數(shù)患者可耐受并通過預(yù)見性處理能得到很好控制。王新林等[16]用鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合加巴噴丁治療癌性神經(jīng)病理性疼痛，單藥組鹽酸羥考酮控釋片40 mg、口服、1次/12 h。聯(lián)合用藥組鹽酸羥考酮控釋片40 mg，口服，1次/12 h；加巴噴丁膠囊600 mg，口服，1次/晚。結(jié)果顯示單藥組和聯(lián)合組總有效率分別為70.83%和91.67%，不良反應(yīng)無明顯增加。鹽酸羥考酮控釋片與加巴噴丁聯(lián)合應(yīng)用，可以取長補短，充分發(fā)揮兩種藥物多模式止痛治療的優(yōu)點，從而達到增強止痛效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率的目的，值得進一步深入研究和臨床推廣使用。

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