子宮內(nèi)膜非典型增生患者米非司酮與甲基睪丸素治療前后的療效對比分析

陳初珍 羅蕓

子宮內(nèi)膜（Endometrium， EM）增生是一種女性常見病、多發(fā)病，且是子宮內(nèi)膜癌前病變的癥狀之一。有研究發(fā)現(xiàn)30%子宮內(nèi)膜非典型增生（Atypical endometrium hyperplasia， AEH）患者將發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌[1]。其發(fā)病年齡跨度大、分布廣，臨床診斷和治療主要依賴于病理形態(tài)學(xué)診斷。根據(jù)組織學(xué)病變程度AEH可分為三級：I級即EM輕度非典型增生，表現(xiàn)為EM腺瘤樣增生；II級即EM中度非典型增生，在I級基礎(chǔ)上腺上皮中度異型性改變；III級即EM重度非典型增生，在I級的基礎(chǔ)上腺上皮發(fā)生重度異性改變[2]。米非司酮（Mifepristone，MP）是一種新型的強力抗孕激素藥物，能使體內(nèi)的雌激素維持較低水平，且抑制子宮內(nèi)膜的發(fā)育，從而萎縮甚至閉經(jīng)。甲基睪丸素（Methyl testosterone， MT）能經(jīng)胃腸道和口腔黏膜吸收，在體內(nèi)能對抗雌激素，抑制EM的生長和卵巢垂體的功能[3-4]。

本院在2010年8月-2013年2月對80例AEH患者采用MP和MT進(jìn)行藥物治療，考察藥物治療前后的的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本醫(yī)院自2010年8月-2013年2月經(jīng)診刮病理確診為AEH患者80例。患者病歷資料齊全，年齡20~40歲，平均（27.7±7.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡在20~40歲；（2）強烈要求保留生育功能；（3）經(jīng)診斷性刮宮或?qū)m腔鏡檢查獲得子宮內(nèi)膜標(biāo)本，經(jīng)組織學(xué)診斷為AEH臨床癥狀者；（4）治療前檢查未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜外病變（FIGO IA期）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織分化差，或低分化；（2）組織學(xué)類型為非子宮內(nèi)膜樣癌；（3）超聲或MRI明確提示有子宮肌層浸潤；（4）治療前檢查發(fā)現(xiàn)有子宮外移的癥狀；（5）有孕激素治療的禁忌證，如肝腎功能異常，血栓栓塞性疾病史等；（6）患者合并有其他的婦科惡性腫瘤；（7）排除病歷資料不全，受試依從性差的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療前檢查 治療前需要確認(rèn)患者的全血細(xì)胞計數(shù)正常；血生化指標(biāo)顯示肝腎功能正常；出凝血功能正常；心電圖正常。同時，對患者講解藥物治療的流程、藥物的副反應(yīng)及病情進(jìn)展的風(fēng)險，確?；颊邔τ盟幍牧鞒毯惋L(fēng)險的知情以保證療程的完成。并根據(jù)組織學(xué)病變程度劃分，80例患者中I級患者有33例，II級患者有24例，III級患者有23例。

1.2.2 方法 米非司酮（北京紫竹藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950003），5~12.5 mg/口服，于撤退性出血第5天或診刮后第5天開始連續(xù)服用3個月，用藥期間陰道流血完全停止，且無孕激素使用過程中易出現(xiàn)的突破性出血現(xiàn)象。甲基睪丸素（天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020153），口服或舌下含服，1次25 mg，1天1~4次，如果治療有反應(yīng)，2~4周后，用量可減至1天2次，每次25 mg，口服或舌下含服。每3個月為一個療程，同時對患者進(jìn)行療效的評定以確定繼續(xù)治療或終止治療。在治療過程中出現(xiàn)以下情況可終止藥物治療：療效評估達(dá)到完全緩解；患者不再要求保留生育功能；出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致無法繼續(xù)治療。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評定標(biāo)準(zhǔn) 連續(xù)藥物治療3個月后，對患者行彩色多普勒超聲或MRI檢查，評估子宮大小及子宮內(nèi)膜厚度及有無肌層浸潤情況。同時，通過診斷學(xué)刮宮獲得內(nèi)膜組織，對其進(jìn)行組織病理檢查子宮內(nèi)膜的變化。（1）完全反應(yīng)（CR）：子宮內(nèi)膜完全退縮，未見任何子宮內(nèi)膜增生；（2）部分反應(yīng)（PR）：子宮內(nèi)膜病變降低級別或不完全退化；（3）無反應(yīng)（SD）：治療后子宮內(nèi)膜無變化；（4）癌變（CC）：患者轉(zhuǎn)變?yōu)樽訉m內(nèi)膜癌。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料比較采用 字2檢驗，計量資料以（±s）表示，行t檢驗，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各類患者治療的療程比較 對80例患者治療的療程進(jìn)行記錄統(tǒng)計，其中Ⅰ級患者所用療程較短，Ⅲ級患者的療程較長。同時，對于大部分患者所需的療程在2~3個，所占比例為65%（52/80）。還有3位患者經(jīng)4個療程的治療后仍然發(fā)生了癌變。見表1。

表1 各類患者治療的療程數(shù)比較 例

2.2 患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較 比較患者在使用MP和MT治療前后子宮內(nèi)膜厚度發(fā)現(xiàn)：不論是哪種類型的AEH，經(jīng)藥物治療后患者的EM厚度都較治療前有明顯的變化，比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001），其中I級的變化最為顯著，見表2。

表2 患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較（±s） 分

表2 患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較（±s） 分

Ⅰ級（n=33） 5.84±0.76 1.51±0.35 25.352 <0.001Ⅱ級（n=24） 5.95±0.92 1.86±0.54 18.783 <0.001Ⅲ級（n=23） 6.19±1.08 2.41±0.86 12.992 <0.001

2.3 患者藥物治療的療效比較 考察了4個療程的藥物治療后的療效，3個級別的AEH患者的臨床癥狀都有明顯的改善。其中完全反應(yīng)和部分反應(yīng)合計占到85%（68/80），有8例（10.0%）的患者對藥物治療無反應(yīng)，仍然有4例（5%）患者經(jīng)藥物治療后發(fā)生了癌變，見表3。

表3 各類型AEH患者藥物治療的療效比較 例

3 討論

子宮內(nèi)膜增生按ISGP分類有單純性增生、復(fù)雜性增生以及AEH。多年來，關(guān)于子宮內(nèi)膜的病理形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜從單純性增生、復(fù)雜性增生、AEH到子宮內(nèi)膜癌，是一個連續(xù)發(fā)展的譜系[5]。其中，AEH的病變區(qū)腺體增多，分支或乳頭狀，并可互相融合形成篩狀結(jié)構(gòu)，腺上皮細(xì)胞排列極向紊亂或消失，細(xì)胞核增大變圓，染色質(zhì)增粗，核仁明顯，核分裂可以增多，間質(zhì)減少，但形態(tài)仍屬正常[6-7]。AEH的手術(shù)治療主要針對年齡>40歲、無生育要求者，特別是已屬絕經(jīng)前后婦女；藥物治療后無效或停藥后復(fù)發(fā)者；與子宮內(nèi)膜癌鑒別困難者。對于年輕有生育要求的AEH患者應(yīng)當(dāng)采用有效的藥物治療[8]。MP是一種強力抗孕激素藥物，能抑制EM的發(fā)育，從而使EM萎縮甚至閉經(jīng)。MT經(jīng)胃腸道和口腔黏膜吸收后在體內(nèi)能對抗雌激素，從而抑制EM的生長和卵巢垂體的功能。這兩種藥物都是治療AEH的良好的選擇[9-10]。

本次研究筆者通過對80例AEH患者采用MP和MT進(jìn)行藥物治療，對比分析治療前后的療效。研究發(fā)現(xiàn)，在記錄統(tǒng)計80例患者治療的療程中，I級患者所用療程較短，有8例患者經(jīng)過1個療程的治療就有反應(yīng)；而III級患者的療程較長，大多數(shù)患者需要3~4個療程；同時仍然有4例（5%）患者經(jīng)藥物治療后無效，發(fā)生了癌變。而對于大部分患者所需的療程在2~3個，所占比例為65%（52/80）。研究結(jié)果證實了文獻(xiàn)中報道的MP和MT保守治療AEH具有良好的療效[11-12]。同時，也符合微創(chuàng)、保守、個體化的現(xiàn)代藥物治療的原則。通過患者的配合治療，病情緩解后可盡早進(jìn)入輔助生育技術(shù)流程。也能夠解決患者的手術(shù)顧慮和后遺癥以及費用的問題。同時對患者的妊娠率和生育率更有保證[13]。

比較患者在使用MP和MT治療前后子宮內(nèi)膜厚度發(fā)現(xiàn)：不論是哪種類型的AEH，經(jīng)藥物治療后患者的EM厚度都較治療前有明顯的變化，且I級的患者變化更為明顯。說明了在盡早診斷AEH后對其針對性的藥物治療會更有療效，因此，早發(fā)現(xiàn)早治療更有利于患者的恢復(fù)，對提高生育率更有利[14]。三個級別的AEH患者的臨床癥狀在4個療程的治療后，其療效都有明顯的改善。其中有反應(yīng)的患者占到85%，仍然有15%的患者對藥物治療無反應(yīng)甚至發(fā)生了癌變。藥物治療也有副作用，也未必能根治，但是對于年輕有生育要求的AEH患者，手術(shù)治療不可取時應(yīng)當(dāng)采用有效的藥物治療，而MP和MT就是一種有效的治療AEH的途經(jīng)[15]。

綜上所述，MP和MT能夠減小EM的厚度，對不同級別的AEH患者均有良好的治療療效，對于輕度和中度的療效較重度的更為顯著，值得在臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

[1] Kurman R J， Kaminski P F， Norris H J. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients[J]. Obstetrical & Gynecological Survey，1986，41（1）：58-61.

[2]楊丞，饒翔.Twist在子宮內(nèi)膜腺癌的表達(dá)及其與臨床生物學(xué)行為的關(guān)系[J].海南醫(yī)學(xué)，2013，24（8）：1108-1110.

[3] Gunderson C C， Dutta S， Fader A N， et al. Pathologic features associated with resolution of complex atypical hyperplasia and grade 1 endometrial adenocarcinoma after progestin therapy[J]. Gynecologic oncology，2014，132（1）：33-37.

[4] Chao Z， Ping L， Qifen Z. Observation on curative effect of small dose mifepristone combined with methyl testosterone in treatment of hysteromyoma[J]. Journal of Modern Medicine & Health，2013，30（3）：346-347.

[5]Knowlton C A， Mackay M K. Atypical Endometrial Hyperplasia[J].Encyclopedia of Radiation Oncology，2013，1（1）：23.

[6]程煒，米鑫.子宮內(nèi)膜癌組織中AKT表達(dá)及意義的研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2010，7（25）：5-7.

[7] Sivridis E， Giatromanolaki A， Liberis V， et al. Autophagy in endometrial carcinomas and prognostic relevance of'stonelike'structures （SLS）： what is destined for the atypical endometrial hyperplasia?[J]. Autophagy，2011，7（1）：74-82.

[8]種壽芳.米非司酮治療更年期功能失調(diào)性子宮出血療效觀察[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2009，7（6）：104.

[9] Li-he Y. The clinical observation of Mifepristone joint methyl testosterone to treatment uterine fibroids[J]. Journal of Traditional Chinese Medicine University of Hunan，2013，33（4）：54-56.

[10] Xiao-ju T I E. Cesarean abdominal incision endometriosis clinical study of 63 cases[J]. China Medical Engineering，2010，13（2）：138-138.

[11]黃小花.甲基睪丸素聯(lián)合米非司酮在更年期功血治療中的效果觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2010，7（12）：81-82.

[12]陳慧萍，任志敏，古雅麗，等.子宮內(nèi)膜病理變化與子宮腺肌癥發(fā)生的關(guān)系[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2013，12（20）：25-26.

[13] Rakha E， Wong S C， Soomro I， et al. Clinical outcome of atypical endometrial hyperplasia diagnosed on an endometrial biopsy：institutional experience and review of literature[J]. Test Site，2012，36（11）：1683-1690.

[14]陶玲，許超.米非司酮和利凡諾聯(lián)合應(yīng)用于瘢痕子宮中期引產(chǎn)的作用研究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（9）：38-40.

[15] Fukuda M， Sakurai N， Yamamoto Y， et al. Case of atypical polypoid adenomyoma that possibly underwent a serial progression from endometrial hyperplasia to carcinoma[J]. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research，2011，37（5）：468-471.