不同劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病的安全性觀察

王谷云，姚紅霞，林麗娥

（海南省人民醫(yī)院 血液科，海南 ?？?570311）

不同劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病的安全性觀察

王谷云，姚紅霞△，林麗娥

（海南省人民醫(yī)院 血液科，海南 ?？?570311）

目的本研究采用回顧性分析不同劑量甲氨蝶呤在兒童急性淋巴細胞白血病治療中的毒副反應。方法將28例完全緩解期的急性淋巴細胞白血病患兒隨機分為2組，A組16例應用甲氨蝶呤3.0 g/m2治療，B組12例應用甲氨蝶呤5.0 g/m2，比較2組不良反應。結果甲氨蝶呤常見的毒副反應為骨髓抑制、口腔黏膜潰瘍、胃腸道反應及肝功能損害等，多為輕度。2組毒副反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。結論甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病時，不良反應較常見，但大多可耐受。

急性淋巴細胞白血病;甲氨蝶呤;兒童

兒童急性白血病(acute leukemia，AL) 中急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)較為多見[1]并嚴重影響兒童的生命健康。盡管ALL已成為可以治愈的惡性腫瘤之一,然而其髓外復發(fā)（多見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病）最終可導致治療失敗。因此，白血病髓外復發(fā)的防治已成為ALL患兒長期無病生存（diease-free survival，DFS）的關鍵[2]。大劑量甲氨喋呤( high-dose methotrexate，HD-MTX)可防治兒童髓外白血病的發(fā)生，對提高ALL患兒長期DFS起著非常重要的作用[3］。但HD-MTX 的毒副多、反應程度較重，其毒副反應嚴重程度具有劑量依賴性，嚴重者可導致患兒死亡[4］。現(xiàn)就不同劑量MTX在兒童ALL髓外復發(fā)預防中毒副反應進行比較，報道如下。

1 資料和方法

1.1 對象 選擇2008年1月～2012年6月就診于海南省人民醫(yī)院28例ALL緩解期患兒，所有病例均符合ALL診斷標準[5]，且本研究已經(jīng)倫理委員會的批準。將所有患兒隨機分為A組與B組，其中A組16例，男性8例，女性8例，年齡2～13歲不等，平均（7.2±1.3）歲；臨床分型：標危10例，高危6例。B組12例，男性7例，女性5例，年齡3～12歲不等，平均（7.4±1.5）歲；臨床分型：標危8例，高危4例。2組患兒在年齡、性別及病情等一般資料上均無顯著性差異。

1.2 治療方法 在鞏固治療后1～3周，待WBC≥3×109/ L，中性粒細胞＞1.5×109/L，肝、腎功能無異常時盡早予以髓外白血病的防治，方法為應用HD-MTX,每3個月1次。A組：MTX 3.0 g/（m2·次）治療，B組：MTX 5.0 g/（m2·次） 治療。1/6量(不超過500 mg/次)在1 h內快速靜脈滴注，余量在23 h內勻速靜脈滴注，MTX的1/6量滴入后2 h內行1次鞘內注射用藥(三聯(lián)用藥：MTX 10 mg+阿糖胞苷50 mg+地塞米松5 mg)。滴注MTX結束12 h后用亞葉酸鈣靜脈注射解救，劑量為15 mg～20 mg/m2，每6 h 1次，共用6～8次(使用MTX 44 h后測MTX血藥濃度，若MTX＜1 μmol/L，亞葉酸鈣解救6次；MTX＞1 μmol/L，亞葉酸鈣解救8次)，HD-MTX治療3天前開始碳酸氫鈉1.0 g口服， 3次/d，并在治療當天給予5%碳酸氫鈉5 mL/kg靜脈滴注，保持尿pH≥7。用HD-MTX當天及后3 d予以水化劑量4500 mL/(m2·d)。

1.3 毒副反應評價 按照NCIC-CTG抗癌藥物引起的常見毒副反應評價標準[6-7］。

1.4 統(tǒng)計學方法 計數(shù)資料組間率比較采用χ2檢驗，運用SPSS 18.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

HD-MTX常見的毒副反應有骨髓抑制、肝功能損害、口腔黏膜潰瘍、胃腸道反應等，但多為輕度，予以對癥處理后改善。7 例患者44 h后MTX血藥濃度＞1 μmol/L(A組3例，B組4例)，其中2例發(fā)生彌漫性出血性潰瘍，1例發(fā)生腸壞死，1例發(fā)生重度肝功損害，3例發(fā)生重度胃腸道反應。2組無1例因嚴重毒副反應而停止治療者，無1例因嚴重化療毒副反應致死病例。兩組毒副反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學差異(見表1)。

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[4] 何海蘭，李戈，李晶，等.血藥濃度監(jiān)測在大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病中的應用［J］.實用醫(yī)院臨床雜志，2012，9（3）：74-77.

[5] 孫燕.內科腫瘤學［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：994-996.

[6] 中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組，中華兒科雜志編輯委員會.兒童急性淋巴細胞白血病診療建議(第三次修訂草案)［J］.中華兒科雜志，2006，44(5)：392－395.

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[11] 李慧霞,李彥格,劉煒,等.兩種不同大劑量甲氨蝶呤治療小兒急性淋巴細胞白血病的藥物濃度檢測及不良反應臨床研究[J].醫(yī)藥論壇雜志,2011,21（05）：65-69.

Safty observation in children with acute lymphoblastic leukemia by different doses of Methotrexate

WANG Gu-yun, YAO Hong-xia△, LIN Li-e
(Department of Hematology, Hainan Provincial People's Hospital, Haikou 570311, China)

ObjectiveTo investigate the toxicities of methotrexate in the treatment of the children with acute lymphoblastic leukemia Method 28 children with acute lymphoblastic leukemia were randomly divided into two groups(A and B), they were treated with methotrexate 3.0 g /m2(n=16) and 5.0 g/m2(n=12). The toxicities of two doses of methotrexate were observed。ResultsThe main toxicities of methotrexate were marrow suppression，gastrointestinal reaction and liver damage. They were mostly mild．No statistically signi fi cant difference was found between group A and group B .Conclusion The toxicities of methotrexate are common and can be tolerated

acute lymphoblastic leukemia; methotrexate; children

R973

B

1005-1678(2014)01-0102-02

王谷云，女，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：血液惡性腫瘤，E-mail:wangguyun@126.com；姚紅霞，通信作者，博士，主任醫(yī)師，研究方向：血液病學，E-mail：wangguyun@126.com。

表1 比較A、B兩組不同劑量MTX毒副反應發(fā)生率[n（%）]
Tab.1 Compare the incidence of toxic and adverse reaction between group A and group B with different doses of MTX [n(%)]

組別 例數(shù) 黏膜損害胃腸道反應血細胞減少肝功能損害 皮疹 發(fā)熱A組 16 9(56.25)11(68.75)14(87.50) 4(25.00) 4(25.00)10(62.50) B組 12 8(66.67)10(83.33)11(91.66) 4(33.33) 3(25.00)8(66.67)

3 討論

隨著治療方法的不斷改進和提高，目前兒童ALL的DFS率已得到很大的提高，德國研究協(xié)作組已經(jīng)統(tǒng)計其總的長期治愈率達75%以上[8-9］,已成為目前可以治愈的疾病之一。然而ALL髓外復發(fā)也成為影響ALL患兒生存時間的最直接原因之一，因而兒童ALL髓外復發(fā)的防治受到關注。ALL患兒使用HDMTX其目的是預防髓外白血病發(fā)生、消滅殘留的白血病細胞以及降低白血病復發(fā)的風險,為進一步提高ALL患兒DFS起著重要作用，其療效好，已成為髓外白血病的防治常用手段之一，但毒副反應也較多［10］。本研究中，B組各種毒副反應發(fā)生率與A組比較無統(tǒng)計學差異，但在44 h后MTX濃度＞1 μmol/L時其黏膜損害、血細胞減少、肝功能損害及胃腸道反應等毒副反應較重，然而44 h后MTX血藥濃度并不隨初始給藥劑量增加而增加，這與有部分學者認為HD-MTX化療后其全身毒性的大小給藥劑量無關，而與MTX的血藥濃度及持續(xù)時間相關一致[11］。ALL患兒在使用 HD-MTX治療時，毒副反應很常見，但只要減少用藥的盲目性，在充分堿化尿液、黏膜保護等對癥處理下降低毒副反應的發(fā)生，提高其治療的依從性，進而提高藥物的療效和安全性,MTX 使用劑量在3～5 g/m2之間是安全可行的，在臨床上值得推廣。