痰熱清對急性放射性肺炎的干預(yù)作用及對IL-1影響的研究

段昕波，劉 偉

(1. 河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050000;2. 河北中醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050200)

放射治療是胸部腫瘤的主要治療手段之一，但其常見并發(fā)癥——放射性肺損傷常使放療劑量受到限制。放射性肺損傷又稱為放射性肺病，是胸部腫瘤放射治療中最常見、最重要的并發(fā)癥，可導(dǎo)致腫瘤局部控制率的降低甚至放療的中斷并直接影響放射治療計劃的評定和患者的生存質(zhì)量[1]，甚至可致相關(guān)性死亡。河北省人民醫(yī)院腫瘤科2010年8月—2012年3月采用痰熱清注射液防治放射性肺損傷取得一定的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇河北省人民醫(yī)院上述時期收治肺癌患者70例，均經(jīng)病理、臨床癥狀、胸片或CT等明確診斷，并簽署知情同意書。排除標準：Karnofsky 評分<60分；心電圖異常；體溫>37.5 ℃,超聲提示中等量以上的胸水；GPT、GGT、ALP、DB、TB、Cr異常；全血細胞分析中血紅蛋白<90 g/L,白細胞計數(shù)<4.0×109L-1,血小板計數(shù)<100×109L-1。按患者入院順序隨機分為2組：治療組35例,男25例,女18例；年齡(60.20±9.70)歲。對照組35例,男26例，女9例；年齡(62.20±11.50)歲。2組性別、年齡、病理分型、臨床分期與Karnofsky評分比較無顯著性差異(P均>0.05)。本試驗經(jīng)過醫(yī)院學(xué)術(shù)委員會批準。

1.2治療方法 患者均采用6 MV X線治療，常規(guī)分割劑量200 Gy/次，5次/周，腫瘤累積劑量60～66 Gy，肺的照射體積均滿足V20 20%～30%。治療組于放療同時應(yīng)用痰熱清注射液(上海凱寶藥業(yè)有限公司,批準文號:國藥準字Z20030054)20 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注,1次/d,直至放療結(jié)束。2組病例對癥治療、支持治療條件相同。

1.3觀察指標

1.3.1放射性肺損傷評價 急性放射性肺損傷根據(jù)RTOG標準分0～4級。0級:無變化;1級:輕微的干咳或用力時呼吸困難;2級:持續(xù)性咳嗽,需要麻醉性鎮(zhèn)咳藥,輕微用力時呼吸困難,X 線片無變化或有輕微棉絮狀或片狀影;3級: 嚴重咳嗽;4級:呼吸功能不全,持續(xù)性吸氧或輔助通氣。臨床癥狀2級者為觀察指標，從放療第15天開始密切觀察患者的臨床癥狀如咳嗽、活動后胸悶、氣短等。注意感染發(fā)熱情況。觀察2組放射性肺損傷發(fā)生例數(shù)、發(fā)生時肺所受放射劑量、發(fā)生肺損傷的時間。

1.3.2血漿IL-1檢測 于放療開始前及放療結(jié)束時抽取空腹靜脈血3 mL,凝固后立即離心(3 000 r/min,共10 min),用于檢測血漿中IL-1的水平。采用法國Diaclone公司生產(chǎn)的試劑盒經(jīng)ELISA法進行測定；嚴格按照試劑盒說明書進行測定，定標結(jié)果及質(zhì)量控制均在要求范圍內(nèi)。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件處理。均數(shù)間比較用配對t檢驗，組間百分率的比較采用2檢驗。檢驗水準α=20.05。

2 結(jié) 果

2.1治療情況 治療組1例因腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移終止治療，1例隨診期間因腫瘤進展死亡，失訪1例，其余32例完成試驗納入統(tǒng)計，對照組2例隨診期間因腫瘤進展死亡，失訪2例，其中31例完成試驗納入統(tǒng)計。2組脫藥率比較無顯著性差異(P>0.05)。

2.2放射性肺損傷評價 治療組放射性肺損傷發(fā)生率低,出現(xiàn)損傷時肺受照放射劑量高,發(fā)生放射性肺損傷的時間晚,與對照組比較均有顯著性差異(P均<0.05)。見表1。

表1 2組放射性肺損傷相關(guān)指標比較

注:①與對照組比較,P<0.05。

2.3放療前后血漿IL-1水平比較 放療后對照組血漿IL-1水平明顯升高，與治療組比較有顯著性差異(P<0.05)。見表2。

表2 2組放療前后血漿IL-1水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.4藥物不良反應(yīng) 2組均無過敏、皮疹、靜脈炎等不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

急性放射性肺損傷是肺癌放射治療最常見的并發(fā)癥，常發(fā)生于放射治療開始后的3～6周, 3個月后則較少出現(xiàn)。隨著放療技術(shù)的發(fā)展及先進放療技術(shù)的應(yīng)用，放射性肺損傷發(fā)生率有所下降，但仍高于15%[2]。目前尚未完全闡明放射性肺損傷的發(fā)生機制。研究顯示，放射性肺損傷是多因素參與的多細胞-因子的級聯(lián)效應(yīng)的結(jié)果，與靶細胞損傷和活性氧自由基、細胞因子的產(chǎn)生、表達和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)均有密切關(guān)系[3]。最新研究指出，放射性肺損傷還與基因多態(tài)性有關(guān)[4]。放射性肺損傷的早期表現(xiàn)為放射性肺炎，多在放療后1～3個月發(fā)生，與腫瘤壞死因子、白細胞介素1和單核細胞趨化蛋白等致炎細胞因子密切相關(guān)，特別是TNF和IL-1。放射性肺纖維化是晚期放射性肺損傷，由氧化應(yīng)激和慢性炎性反應(yīng)所引起，與轉(zhuǎn)化生長因子β的表達及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活的關(guān)系最為密切，也與晚期促炎因子IL-10密切相關(guān)[5]，同時與肺成纖維細胞的活化與增殖有關(guān)，經(jīng)照射后肺成纖維細胞活化為功能活躍的肌成纖維細胞，進而參與放射性肺纖維化的形成[6]。并不是所有的纖維前病變都能演變成纖維性病變, 這與放射范圍的大小、腫瘤位置、劑量分次、患者狀況都有很大關(guān)系。如果能在纖維前階段及時采取有效措施, 阻斷纖維化進程, 能在一定程度上減少肺纖維化的發(fā)生。

放射性頂肺損傷的發(fā)展具有不可逆轉(zhuǎn)性，所以預(yù)防更重于治療。目前，放射性肺損傷的防護研究以藥物防護劑的研發(fā)為主，輔以先進放療技術(shù)的應(yīng)用。在放射性肺損傷的治療上,西藥仍是以腎上腺皮質(zhì)激素為主，合并感染者可加用抗生素治療，輔以非甾體類藥物來減輕已發(fā)生的全身或局部癥狀。但由于激素類藥物的不良反應(yīng)較大, 在臨床應(yīng)用上仍有諸多限制與不良影響。自20世紀70年代起，中藥由于其不良反應(yīng)小，作用穩(wěn)定，療效確切等優(yōu)勢，已經(jīng)越來越受到重視。隨著研究的深入，中醫(yī)中藥用于防治放射性肺損傷方面有了許多新的成果，其在放射性肺損傷的防護中顯示出日益明顯的效應(yīng)。

痰熱清注射液由山羊角、熊膽粉、黃芩、金銀花、連翹等組方，以黃芩為君藥，熊膽粉、山羊角為臣藥，金銀花為佐藥，連翹為使藥。方中黃芩具有對INF-α誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷的保護作用[7]，黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，體外實驗表明黃芩提取物對惡性腫瘤細胞有抑制作用，并對苯并芘、黃曲霉素誘發(fā)的細胞突變有顯著抑制作用。熊膽清熱解毒、祛風止痙、清肝利膽，此外，熊膽粉還具有解熱、止咳、鎮(zhèn)痛、抑制血栓形成、改善微循環(huán)等作用[8]。山羊角有解熱、鎮(zhèn)痛、止痙、化痰、免疫調(diào)節(jié)等功效，二藥可加強清熱解毒之功。金銀花、連翹清熱解毒，疏風散熱，其提取物試驗除對癌細胞有抑制作用外，還有增強吞噬細胞的吞噬能力，有較廣的抗炎、抗病原微生物、解熱及免疫調(diào)節(jié)等作用，對多種致病的桿菌、球菌、沙門菌有較強的抑制作用且有顯著的抗病毒作用。連翹還具有清除自由基作用[9]。以上五味中藥相輔相成，全方具備了養(yǎng)陰清肺、活血化瘀、清熱解毒、消腫散結(jié)、化痰、止咳、平喘、抑菌消炎、免疫調(diào)節(jié)、降壓、抗驚厥和鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛之功效，目前已廣泛應(yīng)用于治療急性上呼吸道感染、急性肺炎等疾病。隨著對其研究的不斷深入，該藥在臨床上的許多新用途已逐漸被開發(fā)。

痰熱清能夠通過抑制放射性肺損傷過程中的多種因子達到抗炎和抗纖維化作用從而最終抑制其發(fā)生和發(fā)展。其可以保護胸部放療患者的正常組織, 提高胸部放射劑量, 從而提高了腫瘤的局部控制率, 有益于患者放療后肺功能的保護及損傷后的恢復(fù)，延長了患者的生存期, 改善了其生活質(zhì)量。痰熱清干預(yù)內(nèi)毒血癥病理過程中可以顯著降低炎性因子TGF-β、IL-1、IL-6表達，對放射性肺損傷進展的不同環(huán)節(jié)有干預(yù)阻抑或減輕作用。此外，多項研究表明，痰熱清還具有預(yù)防化學(xué)性靜脈炎[10]、治療腫瘤熱[11]、惡性腫瘤合并肺感染[12]、惡性腫瘤合并真菌感染[13]、惡性腫瘤伴胸腔積液[14]、頭頸部放療口腔黏膜反應(yīng)、化療輔助等多方面作用。

本實驗初步顯示在一定范圍內(nèi)(V20在20%～30%)痰熱清注射液能有效降低放射性肺炎的發(fā)生率并延遲發(fā)生放射性肺炎的發(fā)生時間；放射治療后兩組血漿血漿IL-1含量比較均有顯著性差異，且未出現(xiàn)過敏、皮疹、靜脈炎等明顯藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，使用痰熱清注射液可保護胸部放療患者的正常組織, 提高胸部放射劑量及腫瘤的局部控制率, 延長了患者的生存期, 改善了患者的生活質(zhì)量，顯示了良好的應(yīng)用前景。

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