IL-6、C反應(yīng)蛋白與2型糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系研究進展*

張曉坤 孫曙光

糖尿病是由于遺傳和環(huán)境因素導(dǎo)致的胰島素分泌絕對不足或相對不足而引起的以多尿、多飲、多食、體重下降等為典型臨床表現(xiàn)的慢性、全身性、代謝性疾病。臨床對糖尿病的治療并不陌生，但均是以控制飲食及體重，胰島素的體外補充，促進分泌等方面控制血糖平穩(wěn)；而針對病因的治療方面的研究還不成熟，使醫(yī)者在預(yù)防及控制糖尿病發(fā)病來說處于被動局勢，對于糖尿病病因的闡述至今尚有許多學(xué)說，其中近年來炎癥致病這一學(xué)說受到普遍關(guān)注。IL-6及CRP具有多種生物學(xué)功能，IL-6參與人體的許多生物學(xué)過程，如參與免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)肝細胞的急性期反應(yīng)、調(diào)節(jié)體溫、參與炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長、促進造血和調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等。IL-6最主要的生理作用是調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和作為炎性因子參與炎癥反應(yīng)，它激活T淋巴細胞，并誘導(dǎo)B淋巴細胞的終末期分化，使之成為具有分泌免疫球蛋白的活性細胞。IL-6就是活化的炎性細胞和血管細胞分泌的促炎性細胞因子。國內(nèi)越來越多的研究報道IL-6在很多疾病中均有表達，如帕金森、急性腎衰竭、肝衰竭、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等諸多疾病。在2型糖尿病發(fā)病過程中，IL-6作用于胰島，低濃度IL-6促進胰島分泌，高濃度IL-6則抑制胰島素分泌[1]。胰島素抵抗以及胰島素分泌不足引起的高血糖均可以促進胰島B細胞分泌大量的IL-6，進而促進B淋巴細胞分化和T淋巴細胞過度激活，與其他細胞因子和效應(yīng)細胞產(chǎn)生的細胞毒作用結(jié)合，可以引起胰島細胞死亡，加重胰島素抵抗，促進糖尿病的發(fā)生發(fā)展。在炎癥過程中，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）也是一個參與其中的重要炎癥因子，CRP是一種環(huán)狀五聚體蛋白，具有顯著的耐熱及抗蛋白酶降解的能力。CRP的生物活性包括宿主對感染的防御反應(yīng)、對炎癥反應(yīng)的吞噬作用和調(diào)節(jié)作用等；與受損細胞、凋亡細胞及核抗原的結(jié)合，使其在自身免疫病方面也起著重要作用。炎癥因子可能通過干擾胰島素信號傳導(dǎo)而誘發(fā)胰島素抵抗，還可導(dǎo)致β細胞功能受損，使血糖升高。而慢性高血糖狀態(tài)本身也可導(dǎo)致氧化應(yīng)激的增高，進一步加強炎癥反應(yīng)[2]，CRP升高者糖尿病發(fā)病率增加2.3倍，C反應(yīng)蛋白是急性時相蛋白中最突出的代表，在機體遭受損傷后，它在體內(nèi)會急速上升，因而被認為是感染和炎癥的早期標志。CRP是2型糖尿病發(fā)病最強的預(yù)測因子[3]。

1 IL-6、CRP與糖尿病各并發(fā)癥之間的關(guān)系

1.1 IL-6、CRP與糖尿病腎病的關(guān)系 血糖升高引起的微血管病變的典型改變是微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚，主要累及腎臟，腎小球微血管病變導(dǎo)致腎小球濾過率增高出現(xiàn)蛋白尿，病情進一步進展最終導(dǎo)致腎功能衰竭甚至尿毒癥，成為糖尿病死亡的主要原因之一[4-5]。IL-6可能通過調(diào)節(jié)腎小球系膜細胞的有絲分裂促進該細胞增殖并產(chǎn)生和釋放前列腺素引起腎小球微血管改變，在DN早期和中期腎小球濾過率增高中起作用。近年研究發(fā)現(xiàn)細胞因子中的白細胞介素-6（interleukin，IL-6）被認為是高糖環(huán)境中或DM狀態(tài)下多種生理生化改變導(dǎo)致糖尿病腎病的最后的中介物質(zhì)[6-8]。有研究表明，有效控制血糖可能會降低炎癥因子水平，有助于預(yù)防DN.在糖尿病腎病中，血糖、血脂代謝異常導(dǎo)致微血管內(nèi)皮損傷繼而誘發(fā)炎性病變，而炎癥導(dǎo)致血管內(nèi)皮釋放更多的IL-6，繼而加重血管病變，造成惡性循環(huán)。DN的發(fā)病在代謝紊亂與血流動力學(xué)機制基礎(chǔ)上，慢性炎癥是其持續(xù)進展的關(guān)鍵因素。CRP受TNF-A、IL-6等炎癥源性細胞因子調(diào)控，可刺激血管內(nèi)皮因子釋放，使微血管基膜增厚，繼而引起供應(yīng)神經(jīng)組織的血流減少、缺血甚至壞死，導(dǎo)致周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)以及神經(jīng)元和髓鞘的損害，引起神經(jīng)沖動傳導(dǎo)阻滯，而出現(xiàn)各種神經(jīng)損害的癥狀，故CRP在T2DM周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。，是臨床上最有效的炎癥標志物之一，越來越多的研究表明CRP與DN之間有著密切的關(guān)系。MAU是腎臟廣泛血管內(nèi)皮細胞受損和功能異常的標志，MAU的升高提示DN的進展。有資料顯示糖尿病患者中CRP水平隨著MAU的增加而升高，提示炎癥在DN進展中的重要作用。CRP的增加反映了內(nèi)皮細胞功能障礙，可導(dǎo)致腎血管內(nèi)皮細胞和系膜細胞的損害，進而造成MAU的增加。更多學(xué)說表明炎癥參與糖尿病致病過程，而IL-6與CRP等重要炎癥因子通過不同途徑造成腎臟血管內(nèi)皮損傷，使糖尿病腎病進展。

1.2 IL-6與糖尿病大血管病變的關(guān)系 糖尿病的各種并發(fā)癥尤其是心血管并發(fā)癥，已成為糖尿病患者致殘和致死的主要原因。越來越多的證據(jù)表明炎癥反應(yīng)在2型糖尿病的發(fā)生機制中起媒介作用。T2DM血管病變的病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，近期研究表明，長期反復(fù)的慢性炎癥是動脈粥樣硬化形成與擴展的重要組成部分，是引發(fā)血管病變的獨立危險因素[9]。IL-6是在炎癥反應(yīng)中起核心調(diào)節(jié)作用的因子，血管內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞分泌的IL-6作用于血管壁而引起血管壁損傷參與動脈粥樣硬化的形成，IL-6的升高反應(yīng)了內(nèi)皮功能紊亂，總之循環(huán)的和局部的IL-6的產(chǎn)生將導(dǎo)致前血栓形成的狀態(tài)，而這將增加動脈粥樣硬化并發(fā)癥的風(fēng)險。CRP在糖尿病心血管事件的發(fā)生中是獨立的預(yù)測因子，其升高與糖尿病心血管事件密切相關(guān)[10-11]。長期的慢性炎癥使平滑肌細胞增生，形成損害，白細胞或血小板對血管內(nèi)皮細胞的黏附性和通透性增加，促進血凝并誘導(dǎo)產(chǎn)生血管活性因子、細胞因子及生長因子，從而使肝臟合成CRP增加，致血管內(nèi)皮舒張因子、一氧化氮系統(tǒng)功能障礙，從而使內(nèi)皮細胞的功能受損，造成不可逆損害。有研究表明動脈粥樣硬化的斑塊存在VEGF，糖尿病患者長期高血糖狀態(tài)，高血糖可增加VEGF的表達[12-13]；此外體內(nèi)缺氧、氧化應(yīng)激、糖基化終末產(chǎn)物聚積均可增加體內(nèi)VEGF的表達。

1.3 IL-6與視網(wǎng)膜病變的關(guān)系 糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）也是糖尿病常見的嚴重的血管并發(fā)癥，在我國糖尿病視網(wǎng)膜病變是致盲的重要原因，占致盲人群7.7%。視網(wǎng)膜早期血管病變具體表現(xiàn)為微血管內(nèi)皮細胞間的緊密連接松弛，通透性增加，毛細血管基底膜增厚，微血管硬度增加；包繞在毛細血管周圍的周細胞消失，毛細血管壁形成氣球樣變的空洞；內(nèi)皮細胞過度增殖，導(dǎo)致毛細血管閉塞、小出血以及脂質(zhì)沉積（硬性滲出），最終視網(wǎng)膜微血管細胞結(jié)構(gòu)完全喪失并出現(xiàn)毛細血管的無細胞化[14]。DR的病理特征為視網(wǎng)膜新生血管形成和血-視網(wǎng)膜屏障（Blood-retinal barrier，BRB）的破壞，它是糖尿病患者視力喪失的主要原因。大量的報道指出，DR的最重要原因是高血糖，長期的高血糖癥導(dǎo)致氧化酶損傷，微血栓形成，細胞粘附分子活化、白細胞淤積和細胞因子活化，繼之，缺氧調(diào)節(jié)的生長因子的表達增加和細胞因子產(chǎn)生。VEGF是目前所知促新生血管作用最強、最直接的生長因子[15]。IL-6會促進VEGF的表達，VEGF促進視網(wǎng)膜微血管的增植而引起病變。Zhou等[16]為了研究DR病理過程中VEGF和IL-6在眼房水中所起的作用，在白內(nèi)障手術(shù)中收集眼房水的樣本，DR的分級根據(jù)白內(nèi)障術(shù)后的眼底檢查和眼底熒光造影。實驗組包括NDR 21例、BDR 26例和PDR 29例，對照組為健康白內(nèi)障患者20例。房水中VEGF和IL-6的濃度采用ELISA法檢測。IL-6的水平在NDR組、BDR組、PDR組中逐漸遞增，而對照組中IL-6的水平顯著低于視網(wǎng)膜病變組。但是AbuelAsrar等研究則表明IL-6沒有在房水中檢出。目前對于IL-6在糖尿病視網(wǎng)膜病變中是否有必然的聯(lián)系，還需進一步更加嚴謹周密的研究。眾多研究表明CRP在糖尿病中的作用不容忽視，首先CRP可引起局部炎癥，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能障礙或直接損害內(nèi)皮細胞產(chǎn)生微血管病變，發(fā)展成為DR。有研究表明CRP與內(nèi)皮的激活和損傷有關(guān)[17]。當內(nèi)皮細胞通透性增加，通過合成粘附分子及低分子趨化物，促進白細胞合成，繼而釋放超氧化物和蛋白水解形成CRP，引起組織損傷。隨著檢測技術(shù)的不斷成熟，讓IL-6與CRP在DR形成過程中作為炎癥因子致病的證據(jù)越來越明朗化，相信在不遠的將來，相關(guān)研究一定會在這一方面有突破性進展，進而解決更多關(guān)于糖尿病及其并發(fā)癥的難題。

1.4 IL-6與糖尿病足的關(guān)系 糖尿病足是老年糖尿病患者慢性合并癥之一，也是導(dǎo)致糖尿病患者截肢殘廢的主要原因，糖尿病足（DF）病理基礎(chǔ)復(fù)雜，主要原因與糖代謝異常、血流動力學(xué)異常及慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)[18]。糖尿病的糖類及脂類代謝異常所導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷、中小動脈硬化、管腔狹窄，并因此使局部缺血、缺氧壞死以及高凝形成微循環(huán)灌注障礙[19-20]。在損傷的狀態(tài)下高水平的IL-6可引起足部潰瘍部位的免疫損傷[21]。CRP由肝臟合成，屬于一種較為典型的急性時相蛋白，該蛋白正常情況下在血漿中僅微量存在，但當機體發(fā)生急慢性炎癥或各種創(chuàng)傷時，將發(fā)生急性時相反應(yīng)，使其血漿濃度明顯增高。有研究表明，DFI患者hs-CRP不僅顯著高于對照組，同時經(jīng)過治療可顯著降低，提示在DFI系統(tǒng)規(guī)范的治療后，可使患者的炎癥反應(yīng)得到良好控制[22]。DM患者血hs-CRP濃度的檢測，對于DFI的早期診斷、疾病程度的判斷、療效的判定以及疾病預(yù)后轉(zhuǎn)歸的評估等方面均具有重要臨床意義。當糖尿病患者發(fā)生足部潰瘍或受到外傷時，持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)和損傷部位的血流灌注不足導(dǎo)致傷口遷延不愈，尤其是病程較長發(fā)生周圍神經(jīng)病變的患者感覺障礙，即使發(fā)生足部潰破也不能及時發(fā)現(xiàn)，延誤治療時機，甚至引起壞疽，這是糖尿病患者極其應(yīng)該引起注意的。

1.5 IL-6與糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系 糖尿病神經(jīng)病變（DN）是糖尿病最常見的并發(fā)癥，文獻[23]報道其患病率約為58.3%～62.5%，DN可以累及全身神經(jīng)系統(tǒng)的任何部分。在宋慶芳等[24]的研究結(jié)果中顯示，炎性因子TNα、IL-6的水平在DN組高于NDP組以及NC組，并且Logistic回歸分析的結(jié)果顯示TNF-α、IL-6與DN相關(guān)，說明TNF-α、IL-6可能在糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展中起到了促進作用。而CRP又受TNF-a、IL-6等炎癥因子調(diào)控，刺激血管內(nèi)皮因子釋放，使微血管基膜增厚，引起供應(yīng)神經(jīng)組織的血流減少、缺血甚至壞死，導(dǎo)致周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)以及神經(jīng)元和髓鞘的損害，最后導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變。目前在IL-6、CRP對糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究尚不深入，且與糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的發(fā)生、發(fā)展是否相關(guān)的報道也較少，但是即使是有限的成果和經(jīng)驗也能幫助在IL-6、CRP等炎癥因子的研究中有更大的進步。

2 小結(jié)

綜上所述，糖尿病作為一大全身代謝性疾病已經(jīng)越來越受到人們關(guān)注，近年來糖尿病的發(fā)病率越來越高，并且嚴重的影響著人們的生活及生存質(zhì)量，故近些年來對糖尿病病因的研究也成為了當今的一個熱點。且對糖尿病的病因及治療方面的研究也是百家爭鳴，其中炎癥參與發(fā)病學(xué)說更是近年來研究的重中之重，不少學(xué)者研究表明，IL-6、CRP作為極其重要的炎癥因子，它們先后通過炎癥途徑影響全身微血管改變、大血管動脈粥樣硬化和神經(jīng)的病變參與糖尿病和各種并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程，高水平的IL-6抑制胰島素分泌，加重胰島素抵抗。胰島素抵抗以及胰島素分泌不足引起的高血糖均可以促進胰島B細胞分泌大量的IL-6，如此形成惡性循環(huán)，逐漸加重患者的病情，糖尿病進展及并發(fā)癥相繼出現(xiàn)便不可避免。正常情況下CRP在體內(nèi)的濃度甚微，當炎癥急性時相時急劇升高，且與炎癥程度成正比。已有眾多相關(guān)文獻表明糖尿病是一種慢性炎癥過程，患有糖尿病及其并發(fā)癥的患者中，CRP都有顯著增高，損傷血管內(nèi)皮，繼而刺激血管內(nèi)皮因子釋放，使微血管基膜增厚，引起供應(yīng)神經(jīng)組織的血流減少、缺血甚至壞死，導(dǎo)致全身血管及周圍神經(jīng)損害。這一突破性的發(fā)現(xiàn)使研究人員在以后對糖尿病及其并發(fā)癥的研究中有了更深一層的認識，也為今后的研究奠定了更扎實的基礎(chǔ)，為2型糖尿病的預(yù)防、延緩及治療并發(fā)癥提供了新的發(fā)展前景以及新的思路。

[1]Rabingovitch A.An update on cytokines in the pathogenesis of insulinindependent diabetes mellitus[J].Diabetes Metab Rev，1998，14（2）：129.

[2]Kubaszek A，Pihlajamaki J，Punnonnen K，et al.The C-174G promoter polymorphism of the IL-6gene affeots energy ependiture and insulin sensitivity[J].Diabetes，2003，52（6）：558-561.

[3]Aronson D，Bartha P，Zinder O，et al.Association between fast-ing glucose and C-reactive protein in middle-aged subjeets diabetes[J].Med，2004，21（3）：39-44.

[4]Ritz E，Stefanski A.Diabetic nephropathy in type 2 diabetes[J].Am J Kidney Dis，1996，27（5）：167.

[5]Dalla Vestra M，Mussap M，Gallina P，et al.Acute-phase markers of inflammation and glomerular structure in patients with type 2 diabetes[J].J Am Soc Nephrol，2005，16（2）：S78-82.

[6]Sedor J R，Kenieczkowski M，Huang S，et al.Cytokines，mesangial cell activation and glomerular injury[J].Kidney Int，1993，43（Suppl 139）：65-70.

[7]Choudhary N，Ahlawat R S.Interleukin-6 and C-reactive protein in pathogenesis of diabetic nephropathy .New evidence linking in flammation， glycemic control， and microalbuminuria[J].IJKD，2008，10（2）：72-79.

[8]Prospective U K，Diabetes Study Group.Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complcations in patients with type 2 diabetes（UKPDS 33）[J].Lancet，1988，352（5）：837-853.

[9]Engeli S，F(xiàn)eldpausch M，Girzekbeak K，et al.Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese women[J].Diabetes，2003，52（4）：942-947.

[10]M?kinen V P，F(xiàn)orsblom C，Thorn L M，et al.Network of vascular diaseases， death and biochemical characteristics in a set of 4，197 patient with type 1 diabetes （the Finn Diane Study）[J].Cardiovasc Diabetol，2009，23（8）：54.

[11]Devaraj S，Valleggi S，Siegel D，et al.Role of C-reactive protein in contributing to increased cardiovascular risk in metabolic syndrome[J].Curr Atheroscler Rep，2010，12（2）：110-118.

[12]Golestani R，Zeebregts C J，Terwisscha van Scheltinga A G，et al.Feasibility of vascular endothelial growth factor imaging in human atherosclerotic plaque using Zr-bevacizumab position emission tomography[J].Mol Imagine，2013，12（4）：235-243.

[13]Chen S，Chakrabarti R，Keats E C，et al.Regulation of vascular endothelial growth factor expression by extra domain B segment of fibronectin in endothelial cells[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2012，53（13）：8333-8343.

[14]易茜璐，于明香.糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制[J].復(fù)旦學(xué)報，2010，37（5）：604-607.

[15]趙世紅.血管內(nèi)皮生長因子及其受體與眼內(nèi)新生血管性疾病[J].眼科研究，2003，21（1）：103-106.

[16]Zhou L，Sun H，Xu J，et al.Level of vascular endothelial growth factor and interleukin-6 in aqueous humor in diabetic retinopathy patients[J].Eye Science，2010，25（1）：26-30.

[17]Mario R，Mariapina P，Sergio V，et al.Endothelial perturbation in children and adolescents with typel diabetes[J].Diabetes Care，2001，24（2）：1674.

[18]黃德斌，李曉行，邵芬，等.糖尿病足發(fā)生多重耐藥菌感染的危險因素分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15（15）：1689-1692.

[19]卜勁松.糖尿病足感染患者檢測血清中超敏C-反應(yīng)蛋白的意義[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2007，9（11）：1568-1568.

[20]王鵬華，褚月頡，于德民，等.216例糖尿病足感染患者血清超敏C反應(yīng)蛋白的變化及臨床意義[J].中國糖尿病雜志，2006，14（6）：429-431.

[21]雷秀霞，蕭正華，廖軍，等.糖尿病足部感染患者血液超敏C反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原濃度變化[J].微循環(huán)學(xué)雜志，2006，16（3）：69.

[22]褚璐，胡少鋒，張志華，等.血清超敏C－反應(yīng)蛋白在糖尿病足感染患者中變化及臨床意義[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24（13）：3273-3275.

[23]Yadollah H.Diabetic neuropathies： unanswered questions[J].NeurolClin，2007，25（5）：303-317.

[24]宋慶芳，安旭娜，王戰(zhàn)建.血清游離脂肪酸、TNF-α及IL-6與2型糖尿病神經(jīng)病變的關(guān)系[J].河北醫(yī)藥，2013，35（12）：1787-1789.