COPD合并PH的內(nèi)科治療研究進(jìn)展

宋燕 房芳

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）以不完全可逆的氣流受限為特征，氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對(duì)有害顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，其發(fā)病率和死亡率極高，致死率1997年位居全美第四位，預(yù)計(jì)在2020年將成為全球第三大致死病因[1]。它的自然病程以進(jìn)行性呼出氣流減少、呼氣末肺容量增大、低氧血癥、高碳酸血癥和進(jìn)行性肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）為特征。肺動(dòng)脈高壓（PH）是慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的常見并發(fā)癥，而由COPD引起的PH屬于最新的肺動(dòng)脈高壓臨床分類中的第3類，其血流動(dòng)力學(xué)定義為由右心導(dǎo)管證實(shí)的肺動(dòng)脈平均壓力（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）在靜息狀態(tài)下≥25 mm Hg，且肺動(dòng)脈楔壓（pulmonary wedge pressure，PWP）≤15 mm Hg，心輸出量正?；蚪档汀Ｆ浒l(fā)生機(jī)制目前尚不清楚，可能是多種因素共同參與的結(jié)果，長(zhǎng)期缺氧以及慢性炎癥導(dǎo)致肺血管發(fā)生重塑，引起持續(xù)性肺動(dòng)脈壓力增高。另外，肺血管內(nèi)微血栓形成、缺氧導(dǎo)致的血液黏稠度增加以及肺部基礎(chǔ)病變對(duì)肺血管床的壓迫與破壞等因素也對(duì)肺動(dòng)脈壓力產(chǎn)生影響[2]，肺動(dòng)脈高壓一旦形成，肺心病就可能接踵而至。故PH是影響COPD患者預(yù)后的重要因素。因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)、防止或降低PH，對(duì)于延緩右心衰竭的發(fā)生發(fā)展和降低死亡率均具有重要意義。目前在COPD合并PH的治療方面除基礎(chǔ)疾病的治療外，其他的治療研究雖沒有取得突破性進(jìn)展，但也在一定程度上給患者帶來了佳音。本文就COPD合并PH的基礎(chǔ)治療以外的治療方面做一闡述。

1 非藥物治療

1.1 戒煙 無論是流行病學(xué)調(diào)查研究還是尸體解剖檢驗(yàn)均揭示COPD的發(fā)展與吸煙存在因果關(guān)系。因此戒煙可改善患者的癥狀及肺功能，減少發(fā)病率和死亡率。故應(yīng)該加強(qiáng)宣傳戒煙教育的力度。國外的多家健康機(jī)構(gòu)均將戒煙貫穿于整個(gè)COPD的治療中。病理研究發(fā)現(xiàn)，COPD合并PH患者小肺動(dòng)脈的病理變化與單純吸煙而不合并氣流受限者的肺血管病理變化完全相同[3]。因此戒煙不但是COPD患者最有效的治療，同時(shí)也是COPD合并PH患者的最根本的治療方法。

1.2 氧療 持續(xù)嚴(yán)重的缺氧是COPD并發(fā)PH的主要原因，因此長(zhǎng)期氧療（Long term oxygen therapy，LTOT）是極其必要的。早期的MRC（Medical Research Council）研究顯示，長(zhǎng)期氧療能夠阻止COPD合并PH患者肺動(dòng)脈壓力的繼續(xù)升高，甚至能夠降低其肺動(dòng)脈壓力[4]，雖然能夠改善部分患者的肺動(dòng)脈壓力，但是很難使其肺動(dòng)脈壓力降至正常水平。有的研究指出LOT以減少紅細(xì)胞增多和肺動(dòng)脈壓力，從而提高慢性低氧血癥患者的生存率[5]，結(jié)果顯示：肺動(dòng)脈壓（PAP）<25 mm Hg患者的五年生存率為62.2%，而PAP>25 mm Hg的患者五年生存率為36.3%（P<0.001），兩組患者的動(dòng)脈血氧分壓的水平?jīng)]有明顯的差異。在Zielinski等[6]的研究中指出氧療14～15 h/d可在治療的前兩年內(nèi)使肺動(dòng)脈壓輕度下降，盡管COPD患者的低氧血癥急劇惡化，但在以后的時(shí)間內(nèi)保持肺動(dòng)脈壓穩(wěn)定。以上的研究均支持長(zhǎng)期氧療可以減緩肺動(dòng)脈高壓的自然進(jìn)程，改善患者的生活質(zhì)量。

2 藥物治療

2.1 他汀類藥物 近年來，無論是從基礎(chǔ)研究還是到臨床研究顯示他汀類藥物具有擴(kuò)張血管、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、改善內(nèi)皮功能、促進(jìn)血管新生、抑制炎癥反應(yīng)、減輕腎小球損傷、降低胰島素抵抗和骨質(zhì)吸收等獨(dú)立于其調(diào)脂以外的作用[7]。Blamoun[8]的研究中均證實(shí)他汀類藥物能延緩肺功能的下降，減少COPD的進(jìn)行性惡化。其在PH中的治療作用也越來越受到人們的重視，有研究證實(shí)，一氧化氮合成酶（eNOS）、一氧化氮（NO）對(duì)維持許多動(dòng)物和人的正常肺血管緊張度和逆轉(zhuǎn)低氧誘導(dǎo)的肺血管收縮和血管重構(gòu)具有關(guān)鍵性的作用[11]。細(xì)胞及動(dòng)物水平研究顯示，他汀類藥物可能通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖或遷移、改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能、促進(jìn)eNOS的產(chǎn)生、增加NO的合成和釋放及抑制內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮素-1（ET-1）等機(jī)制降低PH[9-10]。國內(nèi)外陸續(xù)有關(guān)于他汀類藥物在慢性阻塞性肺疾病合并PH中的治療的相關(guān)報(bào)道，并且均取得一定療效。張郁青等[12]就應(yīng)用阿托伐他汀治療COPD合并PH進(jìn)行的研究，結(jié)果表明阿托伐他汀可降低PH ，對(duì)患者的血壓卻無明顯改變，提示其機(jī)制可能與升高循環(huán)中NO水平及降低ET-1水平有關(guān)。Lee等[13]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明普伐他汀可能通過抑制ET-1的合成來改善COPD合并PH患者的運(yùn)動(dòng)耐量，降低其肺動(dòng)脈壓，改善運(yùn)動(dòng)引起的呼吸困難。

2.2 前列環(huán)素 前列環(huán)素是一種舒血管物質(zhì)，是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH）最重要的有效治療藥物之一。研究證實(shí)COPD合并PH患者體內(nèi)前列環(huán)素合酶水平降低。早在20年前即有關(guān)于靜脈及霧化吸入前列環(huán)素的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究：靜脈注射前列環(huán)素-2（PGI2）可使動(dòng)物的mPAP降低，霧化吸入PGI2 可使增高的肺血管阻力（PVR）下降，認(rèn)為這種作用是通過保持肺血管的正常彈性以適應(yīng)低氧狀態(tài)而發(fā)生的[14]。Saadjain等[15]做的小規(guī)模的研究：給予COPD合并PH的患者西氯他寧50 mg/d，治療12個(gè)月，結(jié)果顯示經(jīng)過3～12個(gè)月的治療，患者的mPAP和PVR均有降低，但有一個(gè)很小的副作用就是可以輕微地降低動(dòng)脈血氧分壓，還需進(jìn)一步的研究觀察。最近Matthew等[16]首次報(bào)到了持續(xù)吸入伊洛前列素能夠改善COPD合并PH患者的臨床癥狀及血流動(dòng)力學(xué)。該報(bào)道為給予COPD合并重度PH的患者吸入伊洛前列素每次5 μg，每天6次的維持量，經(jīng)過兩年的治療后，該患者的呼吸困難及運(yùn)動(dòng)耐量得到明顯改善，而其副作用僅有輕微的咳嗽。該研究可能對(duì)今后前列腺素應(yīng)用于COPD合并PH的治療有啟發(fā)。

2.3 NO吸入治療 NO是內(nèi)皮細(xì)胞衍生的一種重要的血管舒張因子，它在肺血管收縮引起的缺氧中起著重要的角色。在生物化學(xué)中，它是通過增加血管平滑肌上的環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平來舒張血管的。吸入NO治療COPD合并的PH目前還沒有確切的研究。Baigorri等[17]曾探究過吸入NO對(duì)于COPD患者急性加重期的血流動(dòng)力學(xué)改變。12名進(jìn)行機(jī)械通氣的COPD急性加重期患者均吸入20 ppm NO 20 min后平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）下降，但動(dòng)脈血氧飽和度、右心室射血分?jǐn)?shù)、心輸出量均保持不變。同時(shí)也有研究指出由鼻導(dǎo)管混合氧氣吸入NO（25 ppm）能顯著降低肺血管阻力，而對(duì)mPAP影響不大。Vonbank等[18]的一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性研究中：給予平均肺動(dòng)脈壓大于25 mm Hg的COPD患者吸入NO聯(lián)合氧療治療3個(gè)月后，吸入NO聯(lián)合氧療組在降低PVR、mPAP，增加心輸出量的同時(shí)動(dòng)脈氧合無惡化。其結(jié)果表明吸入NO可改善患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)?；谝陨系难芯抗P者可以得出吸入NO確實(shí)能夠改變患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，然而能否改善COPD合并PH患者的運(yùn)動(dòng)耐量、生活質(zhì)量及生存時(shí)間仍是未知的，還需進(jìn)一步的研究。

2.4 磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶是能夠抑制環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）活性的酶，是前列環(huán)素和NO的第二信使。5型磷酸二酯酶抑制劑西地那非具有較強(qiáng)的選擇性肺血管擴(kuò)張作用，可以選擇性作用于肺血管，降低IPAH患者的肺血管阻力，另外對(duì)系統(tǒng)性硬化相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓、HIV相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓以及慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓也有相似作用，有人提出長(zhǎng)期治療安全有效[19]。有報(bào)道提出長(zhǎng)期（12～51個(gè)月）口服西地那非可改善患者的6MWD，降低肺血管阻力及改善右心室功能[20]。Madden等[21]報(bào)道重度COPD合并肺動(dòng)脈高壓的患者及特發(fā)性肺纖維化患者給予50 mg西地那非，每天三次口服可改善患者的各項(xiàng)指標(biāo)。有人提出對(duì)重度COPD合并PH患者，一次性靜脈注射西地那非50 mg或3個(gè)月的西地那非口服治療均可明顯改善患者的PAP、PVR及運(yùn)動(dòng)耐量。西地那非在COPD合并PH患者中的作用的研究較少，還有待進(jìn)行大規(guī)模的研究。

2.5 內(nèi)皮素受體阻斷劑 內(nèi)皮素-1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的強(qiáng)大的血管收縮劑，在維持肺血管重構(gòu)中起決定性作用。內(nèi)皮素受體過表達(dá)在肺血管重構(gòu)中起決定性作用，因此內(nèi)皮素受體拮抗劑（例如波生坦）可引起肺血管擴(kuò)張，是IPAH最重要的有效治療藥物之一。但在COPD合并的PH的治療中存在著爭(zhēng)議。有研究表明波生坦能顯著改善患者的運(yùn)動(dòng)耐力、癥狀和功能狀態(tài)并能延緩病情發(fā)展，但大劑量使用此藥物會(huì)引起肝功能損害[22]。同時(shí)前期有過研究顯示，應(yīng)用一種內(nèi)皮素受體拮抗劑治療COPD合并PH患者時(shí)發(fā)現(xiàn)PaO2顯著降低而終止試驗(yàn)。但Valerio等[23]的研究結(jié)果則表明在18個(gè)月的波生坦治療中可改善患者的6MWD、平均肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力。因目前缺乏可靠的證據(jù)，波生坦治療COPD合并的PH還是不被推薦的，還需要進(jìn)行大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。

2.6 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 腎素-血管緊張素系統(tǒng)在患有COPD患者肺高血壓的致病原理中起著非常重要的作用，而血管緊張素Ⅱ是一種有力的肺血管和氣道的活性收縮物質(zhì)，抑制它的產(chǎn)生，可能對(duì)肺動(dòng)脈高壓有一定的影響。臨床常用的ACEI類藥物如卡托普利或ARB類藥物如氯沙坦（losartan）等，這些藥物在臨床上具體應(yīng)用時(shí)也是存在爭(zhēng)議的。前人有報(bào)道給予COPD合并PH患者卡托普利口服并不能夠很快改善患者的血流動(dòng)力學(xué)。但隨后也有相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明ACEI類藥物可能對(duì)COPD合并PH患者的治療存在益處。此外近期有關(guān)于氯沙坦用于COPD合并PH的報(bào)道[24]，指出其不能顯著改善患者的心輸出量、運(yùn)動(dòng)耐量以及呼吸癥狀。故對(duì)于ACEI類或ARB類藥物能否真正防止COPD合并PH患者的病程進(jìn)展還有待進(jìn)一步研究。

2.7 中醫(yī)中藥治療 近年來，中藥在COPD合并PH高壓的治療方面取得了一定的成績(jī)，而且在中西醫(yī)結(jié)合方面也取得了一定的進(jìn)展。阮英茹等[25]在中藥814、肺舒靈對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性COPD、缺氧性肺動(dòng)脈高壓的研究中指出中藥814、肺舒靈可能是通過保護(hù)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制肺泡巨噬細(xì)胞TNF-@的產(chǎn)生和iNOS的表達(dá)，減少炎癥因子，從而起到防治COPD的作用。漢防己甲素是國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的治療硅肺的新藥，有研究表明它不僅有抗炎、抗纖維化、調(diào)節(jié)免疫的作用，還有通過減弱PVR，干預(yù)低氧性肺血管重建，抗血小板聚集等作用來降低肺動(dòng)脈壓。臨床研究亦表明該藥能降低COPD患者的肺動(dòng)脈平均壓，明顯改善右心功能，而對(duì)全身循環(huán)影響較小。蘇金剛等[26]的研究指出大劑量口服丹參滴丸具有降低肺動(dòng)脈血管炎癥反應(yīng)，減少肺小動(dòng)脈血栓形成的作用，對(duì)降低肺動(dòng)脈壓力，緩解肺心病事件有很大益處。李慧等[27]也做過關(guān)于中藥用于COPD合并PH的治療，指出蘇葶顆粒對(duì)AECOPD肺動(dòng)脈高壓治療具有良好的作用，有較好的臨床應(yīng)用前景。磷酸川芎嗪是川芎嗪無菌粉針劑，除能改善心肺功能外還能抑制動(dòng)脈內(nèi)皮素產(chǎn)生，促進(jìn)NO分泌，降低血黏度，抑制紅細(xì)胞聚集，降低血流阻力，調(diào)整通氣血流比例（V/Q），改善換氣功能，使氧在血液中彌散加強(qiáng)，有效提高機(jī)體氧供，使SaO2升高。國內(nèi)有研究磷酸川芎嗪聯(lián)合辛伐他汀中西醫(yī)結(jié)合協(xié)同治療COPD合并PH的療效確切。中醫(yī)中藥有其整體治療的長(zhǎng)處，在防治肺動(dòng)脈高壓上有其特有的優(yōu)勢(shì)，值得進(jìn)一步研究。

3 護(hù)理

3.1 心理護(hù)理 耐心向患者解釋疾病過程，消除其緊張和焦慮情緒，并向患者講解焦慮對(duì)疾病的影響，鼓勵(lì)其戰(zhàn)勝疾病的信心。

3.2 一般護(hù)理 早期視病情安排適當(dāng)?shù)幕顒?dòng)量，以不引起疲勞、不加重癥狀為宜。發(fā)熱、咳喘時(shí)，應(yīng)臥床休息，晚期患者體位宜采取半臥位或前傾坐位。給予高熱量、高蛋白、高維生素和易消化飲食。多飲水，少食高糖飲食，以減少痰黏稠，但餐前和進(jìn)餐時(shí)，應(yīng)避免飲水過多。否則，可誘發(fā)飽脹感。及時(shí)觀察病情變化，并給以適當(dāng)?shù)奶幚怼?/p>

4 展望

COPD并發(fā)PH的治療研究大多針對(duì)已發(fā)生的肺動(dòng)脈高壓，而除戒煙及長(zhǎng)期氧療、合理護(hù)理外，仍無證據(jù)證明早期發(fā)現(xiàn)COPD和迅速治療能阻止肺功能的下降、肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生，雖然某些藥物治療的研究已取得一定的成果，但仍需進(jìn)行大量前瞻性臨床研究，以期能從根本上阻止COPD 并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生，中醫(yī)中藥有其整體治療的長(zhǎng)處，在防治肺動(dòng)脈高壓上有其特有的優(yōu)勢(shì)，值得進(jìn)一步研究。故COPD合并PH治療的研究還任重而道遠(yuǎn)。

[1]Viegi G，Scognamiglio A，Baldacci S.Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）[J].Respiration，2001，68（23）：4-19.

[2]陸慰萱，王辰.肺循環(huán)病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：275.

[3]Higenbottam T.Pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease：a case for treatment[J]. ProcAm Thorac Soc，2005，2（1）：12-19.

[4]Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructivelung disease：a clinical trial.Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group[J]. Ann Intern Med，1980，93（3）：391-398.

[5]Kessler R，F(xiàn)aller M，Weitzenblum E，et al."Natural history"of pulmonary hypertension in a series of 131 patientswith chronic obstructive lung disease [J]. Am J Respir Crit Care Med，2001，164（2）：219-224.

[6]Zielinski J，Tobiasz M，Hawrylkiewicz I，et al.Palasiewicz G.Effects of long-term oxygen therapy on pulmonary hemodynamics in COPD patients：a 6-year prospective study[J]. Chest，1998，113（1）：65-70.

[7]Halcox J P，Deanfield J E.Beyond the laboratory：clinical implications for statin pleiotropy [J].Circulation，2004，109（23）：II42-48.

[8]Blamoun A I，Batty G N，Debari V A，et al.Statins may reduce episodes of exacerbation and the requirement for intubation in patients with COPD：evidence from a retrospective cohort study[J]. Int J Clin Pract，2008，62（45）：1373-1378.

[9]Nishimura T，F(xiàn)aul J L，Berry G J，et al.Simvastatin attenuates smooth muscle neointimal proliferation and pulmonary hypertension in rats[J]. Am J Respir Crit CareMed，2002，166（54）：1403-1408.

[10]Voelkel N F，Cool C，Taraceviene Stewart L，et al.Janus face of vascular endothelial growth factor：the obligatory survival factor for lung vascular endothelium controls precapillary artery remodeling in severe pulmonary hypertension[J]. Crit Care Med，2002，30（76）：S251-S256.

[11]Kramm T，Eberle B，Guth S，et al.Inhaled iloprost to controlresidual pulmonary hypertension following pulmonary endarterectomy[J].Eur J Cardiothorac Surg，2005，28（78）：882-888.

[12]張郁青，張秀偉，朱穎，等.阿托伐他汀對(duì)慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者的影響[J].心肺血管病雜志，2009，28（4）：250-252.

[13]Lee T M，Chen C C，Shen H N，et al.Effects of pravastatin on functional capacity in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension[J].Clin Sci，2009，116（6）：493-505.

[14]Jones K， Higenbottam T，Wallwork J.Pulmonary vasodilation with prostacyclin in primary and secondary pulmonary hypertension[J].Chest，1989，96（4）：784-789.

[15]Saadjian A，Philip-Joet F，Paganelli F，et al.Longterm effects of cicletanine on secondary pulmonary hypertension [J].Cardiovasc Pharmacol，1998，31（3）：364-371.

[16]Matthew J，Hegewald and C，Gregory Elliott.Pulmonary hypertension sustained improvement with iloprost in a COPD patient with severe[J].Chest，2009，135（42）：536-537.

[17]Baigorri F，Joseph D，Artigas A，et al.Inhaled nitric oxide does not improve cardiac or pulmonary function in patients with an exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease [J].Crit Care Med，1999，27（10）：2153-2158.

[18]Vonbank K，Ziesche R，Higenbottam T W，et al.Controlled prospective randomised trial on the effects on pulmonary haemodynamics of the ambulatory long term use of nitric oxide and oxygen in patients with severe COPD[J].Thorax， 2003，58（4）：289-293.

[19]Michelakis E D，Tymchak W，Noga M，et al.Long term treatment with oral sildenafil is safe and improves functional capacity and hemodynamics in patients with pulmonary arterial hypertention[J].Circulation，2003，108（17）：2066-2069.

[20]Madden B P，Sheth A，Wilde M，et al.Does Sildenafil produce a sustained benefit in patients with pulmonary hypertension associated with parenchymal lung and cardiac disease?[J].Vascul Pharmacol，2007，47（2-3）：184-188.

[21]Madden B P，Allenby M，Loke T K，et al.A potential role for sildenafil in the management of pulmonary hypertension in patients with parenchymal lung disease [J].Vascul Pharmacol，2006，44（5）：372-376.

[22]Rubin L J，Badesch D B，Barst R J，et al.Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertention[J].N Engl J Med，2002，346（12）：896-903.

[23]Valerio G，Bracciale P，Grazia D，et al.Effect of bosentan upon pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease[J].Ther Adv Respir Dis， 2009，3（1）：15-21.

[24]Morrell N W， Higham M A， Phillips P G， et al.Pilot study of losartan for pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respir Res，2005，6（72）：1-10.

[25]阮英茹，孫仁宇，蔡伯薔，等.慢性阻塞性肺疾病和缺氧性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)理及藥物防治研究[J].醫(yī)學(xué)研究通訊，2001，30（7）：10-14.

[26]蘇金剛，田麥會(huì)，張波文.口服丹參滴丸對(duì)98 例COPD 患者CRP 及肺動(dòng)脈高壓的影響[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2007，7（6）：463-464.

[27]李慧，陳寧，郝小梅，等.蘇葶顆粒治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺動(dòng)脈高壓的臨床研究[J].中醫(yī)藥信息，2009，26（6）：56-59.