酒精性肝硬化發(fā)病機制及治療進展

李吉榮 張拉春 高慧英 宋曉榮 吳新柱

肝臟疾病是發(fā)病率較高的一類全球性疾病，而肝硬化作為各類肝病的終末階段，嚴重威脅人類健康。據2010年數據統(tǒng)計顯示，全球死于肝硬化的人數超過了100萬，其中約有49.33萬人死于酒精性肝硬化，占全球總死亡人數的0.9%，占所有肝硬化死亡人數的47.9%[1]，對人類生活造成了嚴重負擔。為此，本文就酒精性肝硬化的發(fā)病機制及治療進展作一闡述。

1 酒精性肝硬化的發(fā)病機制

1.1 乙醇及其代謝產物 飲酒是酒精性肝硬化發(fā)病的始動因素。肝臟是處理乙醇的主要臟器，乙醇攝入肝臟后分解為乙醛，乙醛高度活化氧自由基，二者相互作用，與肝細胞內的蛋白質及其他復合分子物質形成加合物，不僅影響原蛋白質及復合分子物質功能的發(fā)揮，影響正常肝細胞功能，而且會誘發(fā)病理免疫反應，導致肝細胞炎癥、壞死、纖維化及肝硬化等[2]。此外，長期大量攝入乙醇會增加腸道黏膜的通透性，從而導致大量革蘭陰性菌內毒素（如脂多糖等）由此入血，進一步由門靜脈進入肝臟，始動肝臟內固有免疫[3]，并通過與庫否細胞之間的交互作用促進氧化應激及炎癥反應的進程，導致肝纖維化的發(fā)生[4]，進一步發(fā)生肝硬化；最后，過量乙醇攝入一方面會影響機體對維生素A的攝入，另一方面還會影響體內維生素A前體物質轉化酶的活性，從而導致體內及肝臟維生素A缺乏，肝臟維生素A缺乏會誘導肝星形細胞的活化，推動肝纖維化、肝硬化的進展[5]。

1.2 遺傳因素 對于大量酗酒者，約有95%的人發(fā)生脂肪肝，但進展為肝硬化者僅占35%[6]，因此，遺傳因素在酒精性肝硬化的發(fā)病中發(fā)揮著一定作用。有研究指出，一些細胞因子基因的遺傳多態(tài)性可能會影響庫否細胞相關的細胞因子基因表達，該研究證實，IL10啟動因子單體型與臺灣人酒精性肝硬化的發(fā)病相關[7]；此外，Khan等[8]研究發(fā)現，細胞色素P4502E1基因多態(tài)性與其他易感基因（如谷胱甘肽轉移酶M1）相互作用會增加酗酒患者發(fā)生肝硬化的風險；另有研究顯示，PNPLA3/adiponutrin（脂肪營養(yǎng)蛋白）基因多態(tài)性是酒精性肝病中發(fā)生肝損傷、肝硬化的高危因素，其中rs738409變異型是白種人患酒精性肝病、肝損傷及肝硬化的高?；蛐蚚9]。

1.3 機體免疫機制 機體免疫在酒精性肝硬化的發(fā)病中發(fā)揮著不可替代的作用。庫否細胞在肝臟固有免疫中發(fā)揮著主要作用，能夠通過模式識別受體TLR-4及其受體CD14、MD-2、以及脂多糖結合蛋白（LBP）識別內毒素[10]，研究顯示，將小鼠中LBP、CD14受體或者TLR-4受體敲除后，能夠防止小鼠發(fā)生酒精相關肝損傷[11-12]。LPS/TLR-4信號轉導通路能夠活化核因子κB（NF-κB）、活化蛋白1（AP1），從而誘導庫否細胞釋放一系列的前炎癥因子：腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細胞介素（IL）-1β，TNF-α在酒精性肝臟疾病患者血清中的含量明顯高于健康對照者，并與病死率正相關[13]，TNF-α和IL-1β能夠增加一些前炎癥細胞因子如IL-6、IL-8的產生，進一步活化其他免疫細胞如中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞等[14-15]，這些炎癥細胞的活化都會激活肝臟內的星狀細胞，肝形狀細胞活化后能夠產生大量的膠原纖維，成為肝纖維化的基礎，進一步導致肝硬化。

2 酒精性肝硬化的治療

2.1 戒酒 酒精及其代謝產物是酒精性肝硬化發(fā)病及病情持續(xù)進展的首要危險因素，因此，戒酒是酒精性肝硬化患者治療的基石，其對改善酒精性肝硬化患者的預后具有重要意義。Senanayake等[16]的一項單中心回顧性研究結果顯示，不戒酒是酒精性肝硬化患者預后差的獨立危險因素；對酒精性肝硬化患者來說，持續(xù)飲酒者的5年病死率為30%，而戒酒者僅為10%[17]；持續(xù)飲酒同樣會增加酒精性肝硬化患者門脈高壓以及門脈側支（尤其食管胃底靜脈）出血的風險[18]，而戒酒不僅能在一定程度上減低肝硬化患者的門脈壓力，并能改善纖維化的程度[19]。因此，嚴格的長期戒酒在酒精性肝硬化患者的治療中發(fā)揮著至關重要的作用，臨床醫(yī)師需密切督導，尤其對反復復飲者。

2.2 營養(yǎng)支持 酒精性肝硬化患者因長期酗酒會因厭食、嗅覺及味覺功能異常、惡心嘔吐而導致營養(yǎng)攝入不足，以及由于吸收不良、蛋白合成障礙等都會導致營養(yǎng)不良，從而增加患者的病死率。因此，營養(yǎng)支持治療也是酒精性肝硬化患者治療的重點。美國肝臟病研究學會（AASLD）和美國胃腸病學會（ACG）推薦，應常規(guī)評估酒精性肝病患者的營養(yǎng)狀態(tài)、維生素及微量元素缺乏情況并適當補充，對嚴重者應進行場內營養(yǎng)，并縮短進食的間隔，尤其要重視早餐及夜間加餐[20]。

2.3 藥物治療 酒精性肝硬化的藥物治療能在一定程度上減輕肝臟炎癥反應、纖維化進展等，從而改善病情。但由于藥物繁多，其療效也存在一定爭議，本文僅選取一下積累著重闡述：（1）水飛薊素：水飛薊素能夠通過防止脂質過氧化而減輕肝細胞破壞，進一步減輕肝纖維化，Ferenci等[21]的研究顯示，水飛薊素能夠該善酒精性肝硬化患者的生存率，但Pares[22]未顯示其在酒精性肝硬化患者治療中的療效，因此，其療效有待進一步研究闡明；（2）己酮可可堿：己酮可可堿是一種非特異性磷酸二酯酶抑制劑，能夠通過抑制TNF-α的分泌來抑制肝臟炎癥反應及纖維化進展，并能夠改善肝硬化患者的高血流動力狀態(tài)，改善肺、腎血流循環(huán)，減少肝肺綜合征、肝腎綜合征的發(fā)生率[23]；（3）S-腺苷蛋氨酸：Mato等[24]研究指出，酒精性肝硬化患者盡早、長期應用S-腺苷蛋氨酸能夠改善生存率、延緩肝移植的時間。

2.4 肝移植 肝移植是肝硬化患者終末期的唯一選擇。酒精性肝硬化患者的肝移植生存率與其他病因所致肝硬化的肝移植生存率相當甚至更優(yōu)[25]，Poynard等[26]的研究顯示，肝移植能夠明顯提高嚴重酒精性肝硬化患者的5年生存率。至于何時是酒精性肝硬化患者進行肝移植的最佳時機，目前尚無統(tǒng)一定論，但應在嚴格戒酒、積極治療終末期肝病、改善肝功能的前提下進行[27]。

3 問題與展望

總之，酒精性肝硬化發(fā)病機制復雜，酒精是該病發(fā)生發(fā)展的源頭，各種治療均應以戒酒為前提。當今多種藥物廣泛應用與酒精性肝硬化的治療中，各類藥物的安全性及療效仍需多中心、大樣本的研究進一步證實以更好的指導臨床治療。肝移植是酒精性肝硬化患者終末期的唯一選擇，但何時是移植的最佳時機及肝移植患者術前術后的相關管理也需進一步闡明。

[1]Rehm J， Samokhvalov A V， Shield K D. Global burden of alcoholic liver diseases[J]. J Hepatol，2013，59（1）：160-168.

[2]Tuma D J， Casey C A. Dangerous byproducts of alcohol breakdownfocus on adducts[J]. Alcohol Res Health，2003，27（4）：285-290.

[3]涂征艷，石碩，李玉梅.奧曲肽治療肝硬化合并上消化道大出血的臨床觀察[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2013，10（6）：54-55.

[4]Gao B， Seki E， Brenner D A， et al. Innate immunity in alcoholic liver disease[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2011，300（4）：516-525.

[5]Leo M A， Lieber C S. Alcohol， vitamin A， and beta-carotene： adverse interactions， including hepatotoxicity and carcinogenicity[J]. Am J Clin Nutr，1999，69（6）：1071-1085.

[6]楊靜，范惠珍.多種核苷（酸）類似物單藥和聯合用藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化的對比研究[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2012，9（3）：1-2.

[7]Yang A M， Wen L L， Yang C S， et al. Interleukin 10 promoter haplotype is associated with alcoholic liver cirrhosis in Taiwanese patients[J]. Kaohsiung J Med Sci，2014，30（6）：291-298.

[8]Khan A J， Ruwali M， Choudhuri G， et al. Polymorphism in cytochrome P450 2E1 and interaction with other genetic risk factors and susceptibility to alcoholic liver cirrhosis[J]. Mutat Res，2009，664（1-2）：55-63.

[9]Trepo E， Gustot T， Degre D， et al. Common polymorphism in the PNPLA3/adiponutrin gene confers higher risk of cirrhosis and liver damage in alcoholic liver disease[J]. J Hepatol，2011，55（4）：906-912.

[10]Voican C S， Perlemuter G， Naveau S. Mechanisms of the inflammatory reaction implicated in alcoholic hepatitis： 2011 update[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol，2011，35（6-7）：465-474.

[11]Uesugi T， Froh M， Arteel G E， et al. Toll-like receptor 4 is involved in the mechanism of early alcohol-induced liver injury in mice[J].Hepatology，2001，34（1）：101-108.

[12]Yin M， Bradford B U， Wheeler M D， et al. Reduced early alcoholinduced liver injury in CD14-deficient mice[J]. J Immunol，2001，166（7）：4737-4742.

[13]Wheeler M D， Kono H， Yin M， et al. Delivery of the Cu/Znsuperoxide dismutase gene with adenovirus reduces early alcoholinduced liver injury in rats[J]. Gastroenterology，2001，120（5）：1241-1250.

[14]Nanji A A， Jokelainen K， Rahemtulla A， et al. Activation of nuclear factor kappa B and cytokine imbalance in experimental alcoholic liver disease in the rat[J]. Hepatology，1999，30（4）：934-943.

[15]Takeda K， Akira S. TLR signaling pathways[J]. Semin Immunol，2004，16（1）：3-9.

[16]Senanayake S M， Niriella M A， Weerasinghe S K， et al. Survival of patients with alcoholic and cryptogenic cirrhosis without liver transplantation： a single center retrospective study[J]. BMC Res Notes，2012，5（1）：663.

[17]Mann R E， Smart R G， Govoni R. The epidemiology of alcoholic liver disease[J]. Alcohol Res Health，2003，27（3）：209-219.

[18]Luca A， Garcia-Pagan J C， Bosch J， et al. Effects of ethanol consumption on hepatic hemodynamics in patients with alcoholic cirrhosis[J]. Gastroenterology，1997，112（4）：1284-1289.

[19]Bardou-Jacquet E， Legros L， Soro D， et al. Effect of alcohol consumption on liver stiffness measured by transient elastography[J].World J Gastroenterol，2013，19（4）：516-522.

[20]O'Shea R S， Dasarathy S， McCullough A J. Alcoholic liver disease[J].Am J Gastroenterol，2010，105（1）：14-32.

[21]Ferenci P， Dragosics B， Dittrich H， et al. Randomized controlled trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver[J]. J Hepatol，1989，9（1）：105-113.

[22]Pares A， Planas R， Torres M， et al. Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of the liver： results of a controlled， doubleblind， randomized and multicenter trial[J]. J Hepatol，1998，28（4）：615-621.

[23]Tyagi P， Sharma P， Sharma B C， et al. Prevention of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis and ascites： a pilot randomized control trial between pentoxifylline and placebo[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol，2011，23（3）：210-217.

[24]Mato J M， Camara J， de Paz J F， et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis： a randomized， placebo-controlled， doubleblind， multicenter clinical trial[J]. J Hepatol，1999，30（6）：1081-1089.

[25]Burra P， Senzolo M， Adam R， et al. Liver transplantation for alcoholic liver disease in Europe： a study from the ELTR （European Liver Transplant Registry）[J]. Am J Transplant，2010，10（1）：138-148.

[26]Poynard T， Naveau S， Doffoel M， et al. Evaluation of efficacy of liver transplantation in alcoholic cirrhosis using matched and simulated controls： 5-year survival[J]. Multi-centre Group J Hepatol，1999，30（6）：1130-1137.

[27]Tome S， Lucey M R. Timing of liver transplantation in alcoholic cirrhosis[J]. J Hepatol，2003，39（3）：302-307.