攻克阿茲海默癥5大關(guān)

小卡

面對全球數(shù)以百萬計的阿茲海默癥患者，研究者們希望能夠盡快找到這種吞噬記憶和感情的治療方法，而在此之前他們必須解決這些問題：突破血腦屏障、提早確診時間、尋找致病原因、清除大腦的病灶......

跨越血腦屏障

即使有藥能治療阿茲海默癥，但如果足夠劑量的藥物無法到達(dá)大腦病灶，那一切都是枉然。治療阿茲海默癥的最大障礙之一就是隔絕藥物的血腦屏障。血腦屏障是指大腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的屏障和由脈絡(luò)叢形成的屏障，前者隔開了血漿和腦細(xì)胞，后者隔開了血漿和腦脊液。如果沒有血腦屏障，許多有害物質(zhì)就會從血漿中進(jìn)入到腦組織里，所以它是保護(hù)大腦的屏障。但在隔絕有害物質(zhì)的同時，血腦屏障也隔絕了藥物進(jìn)入腦組織。

有98%的藥物都會被血腦屏障擋在腦組織之外。在研發(fā)治療阿茲海默癥的藥物時，科學(xué)家還必須要找到打破血腦屏障，將藥物送入腦組織中的方法。例如，加拿大多倫多的新寧研究所便希望利用微型氣泡解決這個問題。研究者先給患者注射微型氣泡，這些氣泡會隨著血液循環(huán)遍布全身，包括大腦中的血管。接著患者會戴上一種特制的超聲波帽子，能夠?qū)Υ竽X傳送超聲波，超聲波會讓大腦血管中的微型氣泡劇烈震動起來，從而暫時打開血腦屏障。超聲波最多能夠維持2分鐘左右，這期間大腦病灶周圍的血腦屏障將被打開，藥物能夠借此進(jìn)入到大腦組織中。

這種方法簡單可逆，不會讓大腦暴露于任何細(xì)菌之中，6個小時后，血腦屏障就會恢復(fù)，而且行之有效。在核磁共振成像和熒光染色劑的幫助下，科學(xué)家觀察到，藥物的確可以通過氣泡打開的通道進(jìn)入到大腦組織中。如果臨床運用成功，不僅是阿茲海默癥，大腦腫瘤等疾病也將從中獲益。

與時間賽跑

大腦組織剛開始受損的時候，患者并不會受到任何影響，癥狀一般會等到十余年后才開始出現(xiàn)，這時治療才會開始。許多藥物在臨床試驗中表現(xiàn)不好，也許并非藥物真的沒效果，而是使用得太晚，大腦已經(jīng)受損太久太嚴(yán)重，達(dá)到了藥物無法修復(fù)的程度。

在哥倫比亞的亞魯馬兒，有5000人具有早發(fā)性阿茲海默癥的基因突變，他們會在45歲前就被確診。這給研究者提供了很好的研究樣本，因為基因告訴了研究者哪些人肯定會患病，所以研究者能夠試驗到底什么時候開始治療阿茲海默癥最有效。

不過大多數(shù)的阿茲海默癥患者并不能靠基因來診斷，也許血檢能成為提早知曉他們患病的方式。美國華盛頓特區(qū)的喬治敦大學(xué)研發(fā)了一種極為敏感的血檢方法，能夠在阿茲海默癥患者出現(xiàn)癥狀前幾年，甚至十余年前檢測出與阿茲海默癥有關(guān)的變化。血液中有10種物質(zhì)對腦神經(jīng)細(xì)胞的維持十分重要，如果血檢顯示這10種物質(zhì)開始減少，就可能預(yù)示著大腦神經(jīng)細(xì)胞正在逐漸減少。這些物質(zhì)的變化可能在癥狀出現(xiàn)的10～20年前就已經(jīng)開始了，如果能夠洞悉它們，也許通過盡早改變生活方式和服用藥物能夠有效推遲癥狀的出現(xiàn)。

防治糖尿病

許多研究都顯示，患2型糖尿病會增加患阿茲海默癥的幾率。從積極的角度解讀這條消息，如果2型糖尿病可以通過運動和健康飲食來預(yù)防，阿茲海默癥應(yīng)當(dāng)也可以。阿茲海默癥與2型糖尿病的關(guān)系復(fù)雜，它們有相同的危險因素，例如肥胖和不健康的飲食。一些研究者甚至認(rèn)為，阿茲海默癥其實就是大腦的“糖尿病”。

美國華盛頓大學(xué)的研究者給小鼠喂食了12個月的高熱量食物，結(jié)果在小鼠最終患上糖尿病的同時，大腦也產(chǎn)生了類似于阿茲海默癥的變化。在解剖阿茲海默癥患者尸體時，美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究者發(fā)現(xiàn)，尸體的大腦組織對胰島素沒有任何反應(yīng)，而非阿茲海默癥患者尸體的大腦組織卻對胰島素有反應(yīng)。這說明，胰島素調(diào)節(jié)能力被破壞不僅會讓人患上糖尿病，還可能會導(dǎo)致阿茲海默癥。

除了先天的1型糖尿病，2型糖尿病都是因為不良的生活方式造成的。即使胰島素調(diào)節(jié)能力已經(jīng)下降，積極的運動也可以起到一些修復(fù)作用。運動能夠重新增加身體對胰島素的敏感度，還能增加流向大腦的血液，促進(jìn)大腦神經(jīng)細(xì)胞再生。

甚至還有研究測試胰島素對大腦的治療作用。在一次小型試驗中，研究者讓已經(jīng)確診的阿茲海默癥患者從鼻腔吸入胰島素，4個月后，記憶力測試結(jié)果顯示，阿茲海默癥患者的癥狀的確有改善，不僅能夠回想起一些往事，重拾以往的興趣愛好，還能夠?qū)τH人表示關(guān)心。胰島素可能在未來也被用于治療阿茲海默癥。

消除炎癥

大多數(shù)阿茲海默癥治療方法的研究方向都是阻止β-淀粉樣蛋白在大腦堆積形成斑塊，但是收效甚微，于是有研究者另辟蹊徑，發(fā)現(xiàn)消除炎癥有可能有效預(yù)防阿茲海默癥。因為經(jīng)常發(fā)炎會增加患阿茲海默癥的幾率，例如經(jīng)常感冒或者患有糖尿病、冠心病和肥胖癥等會導(dǎo)致慢性炎癥的人，患阿茲海默癥的幾率就較高。

當(dāng)我們的身體有炎癥的時候，白血球會分泌一種名為TNF-阿爾法的物質(zhì)。英國南安普頓大學(xué)的研究者發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)沒有這種物質(zhì)的人，其認(rèn)知水平十分穩(wěn)定，而體內(nèi)這種物質(zhì)含量水平高的人，其認(rèn)知水平則在6個月中有大幅度下降。炎癥可能會摧毀我們的免疫系統(tǒng)和心腦血管，從而降低了身體應(yīng)對外來刺激的能力。在小鼠的實驗中，小膠質(zhì)細(xì)胞（負(fù)責(zé)清理死掉的腦神經(jīng)細(xì)胞）對高濃度的TNF-阿爾法反應(yīng)過于強(qiáng)烈，可能會錯誤地攻擊小鼠的腦神經(jīng)細(xì)胞，最終導(dǎo)致小鼠認(rèn)知功能下降并患上阿茲海默癥。

目前，已經(jīng)有相關(guān)的臨床試驗。例如，依那西普是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，是TNF-阿爾法的抑制劑，現(xiàn)在英國研究者則把它用來治療阿茲海默癥，希望能夠保護(hù)患者的大腦不受到炎癥損害，從而維持認(rèn)知能力不下降。

瞄準(zhǔn)致病低聚物

我們一直認(rèn)為是β-淀粉樣蛋白堆積形成的斑塊導(dǎo)致了阿茲海默癥，所以許多制藥公司都在研發(fā)專門針對斑塊的單克隆抗體。在臨床試驗中，有的單克隆抗體藥物的確清除了患者大腦中的斑塊，但是卻沒有帶來任何臨床癥狀的改善。也就說，僅清除斑塊并不能夠提高阿茲海默癥患者的認(rèn)知能力。也許需要在斑塊形成之前，也就是淀粉樣蛋白還只是低聚物的時候就應(yīng)該將其清除。

為此，有制藥公司研發(fā)了一種新的抗體，名為Gantenerumab，能夠清除斑塊形成之前的淀粉樣蛋白低聚物。為了能夠突破血腦屏障，將藥物順利送入腦組織中，研究者還運用了一種名為分子穿梭的技術(shù)，利用人體將蛋白質(zhì)從血液輸送到大腦的自然機(jī)制來輸送藥物。這就如同，藥物搭上了一趟血液到腦組織的順風(fēng)車，能夠提高大腦中藥物濃度的50%。

在前期的臨床試驗中，相比沒有使用新抗體藥物的控制組，使用了高劑量新抗體藥物的實驗組患者的大腦內(nèi)，淀粉樣蛋白低聚物的確有所減少。而下一步的臨床試驗中，研究者將觀察在使用新抗體藥物后，在淀粉樣蛋白低聚物減少的同時，患者的認(rèn)知功能會否改善。