瑞舒伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療慢性心力衰竭的臨床療效

孫燕

瑞舒伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療慢性心力衰竭的臨床療效

孫燕

目的 探討瑞舒伐他汀聯(lián)合曲美他嗪對(duì)慢性心力衰竭（CHF）患者心功能及細(xì)胞因子的影響。方法 將86例慢性心力衰竭患者隨機(jī)分為對(duì)照組和瑞舒伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療組。對(duì)照組行常規(guī)抗心衰治療；治療組在常規(guī)抗心衰治療的基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀及曲美他嗪。觀察兩組臨床心功能和多普勒超聲心動(dòng)圖、腦鈉肽（BNP）等的變化情況。結(jié)果 治療組較對(duì)照組心功能評(píng)級(jí)、超聲心動(dòng)圖、BNP等均有顯著改善，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 慢性心力衰竭患者在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀及曲美他嗪，可進(jìn)一步改善心功能，提高臨床療效。

慢性心力衰竭； 瑞舒伐他??； 曲美他嗪； 細(xì)胞因子

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由結(jié)構(gòu)性或功能性心臟疾病導(dǎo)致心室充盈和（或）射血功能受損引起的一組臨床綜合征，也是各種心血管疾病發(fā)展到終末階段的最終歸宿。近期的研究表明,炎性細(xì)胞因子異常在CHF發(fā)病機(jī)制中起重要作用，且這些炎癥因子與患者的預(yù)后密切相關(guān)，患者可伴有C-反應(yīng)蛋白、白介素-6、腫瘤壞死因子等炎性標(biāo)志物水平的升高[1]。慢性心衰的治療策略中抑制炎性細(xì)胞因子水平及心肌重塑與改善血流動(dòng)力學(xué)障礙同樣重要[2]。他汀類降脂藥除具有調(diào)血脂作用外，還具有抗炎、抗氧化、促進(jìn)新生心血管生成、穩(wěn)定斑塊、降低交感神經(jīng)活性、改善內(nèi)皮功能等多重作用[3]。曲美他嗪是一種新型的抗心肌缺血和改善心肌能量代謝的藥物，能減少氧自由基，增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力，保護(hù)心肌細(xì)胞[4]。腦鈉肽（BNP）是近年來發(fā)現(xiàn)的心力衰竭的重要標(biāo)記物，它在心力衰竭的診斷、治療及預(yù)后評(píng)價(jià)等方面有廣闊的應(yīng)用前景。本研究對(duì)慢性心力衰竭患者在常規(guī)抗心衰治療的基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀和曲美他嗪，旨在探討其對(duì)CHF患者心功能的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2011年1月至2013年1月在我院確診為慢性心力衰竭的患者86例，其中男性 51 例，女性 35 例，年齡 49～81（58.9±8.2）歲；其中缺血性心肌病55例，擴(kuò)張型心肌病17例，風(fēng)濕性心臟病14例。按照美國紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，心功能Ⅲ級(jí)61例、Ⅳ級(jí)25例。排除嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病、肝腎功能不全、高血壓、糖尿病、甲狀腺功能異常等。將其隨機(jī)分為2組：常規(guī)治療對(duì)照組43例，男性26例，女性17例，年齡50～81（58.7±8.6）歲；瑞舒伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療組43 例，男性 25 例，女性 18 例，年齡 49～80（58.3±8.4）歲。兩組患者性別、年齡及心功能分級(jí)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組：給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體抑制劑、利尿劑、地高辛等常規(guī)治療。治療組：在常規(guī)抗心衰治療的基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他?。ㄉ唐访?可定，阿斯利康制藥公司生產(chǎn)）和曲美他嗪（商品名：萬爽力，由天津施維雅制藥公司生產(chǎn)）。瑞舒伐他汀10 mg/d，每晚1次；曲美他嗪20 mg，3次/d，療程均為6個(gè)月。觀察兩組治療前后NYHA心功能分級(jí)和6 min步行距離、CRP、BNP變化，并行多普勒超聲心動(dòng)圖檢查，探測左室收縮末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。Hs-CRP的測定采用乳膠增強(qiáng)免疫透射比濁法，試劑盒由上海捷門生物技術(shù)合作公司提供；腦利鈉肽（BNP）水平采用ELISA法測定，試劑盒購自美國Sigma公司。

1.3 心功能療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按NYHA標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。顯效：心功能改善2級(jí)以上，或達(dá)心功能Ⅰ級(jí)；有效：心功能改善1級(jí)；無效：心功能無改善或惡化?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療組與對(duì)照組臨床療效比較 治療組43例，顯效 32例（74.42%），有效 9例（20.93%），無效2例（4.65%），總有效率95.35%。對(duì)照組43例，顯效 18例（41.86%），有效 17例（39.54%），無效 2例（18.60%），總有效率81.40%。治療組總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。

2.2 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較 兩組治療前CRP、BNP、LVEF、LVEDD、6 min 步行試驗(yàn)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。6個(gè)月療程結(jié)束后，兩組 CRP、BNP、LVEF、LVEDD、6 min 步行試驗(yàn)比治療前均有明顯改善，兩組治療后的各項(xiàng)指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前、后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前、后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP<0.05，bP<0.01；與對(duì)照組治療后比較，cP<0.05

組別 例數(shù) CRP（mg/L） BNP（pg/ml） LVEF（%） LVEDD（mm） 6 min步行試驗(yàn)（m）對(duì)照組 治療前 43 6.3±1.6 478.5±46.2 41.3±5.7 57±8 226.6±58.3治療后 3.8±1.4a342.8±43.7a45.2±5.6a52±7a325.5±62.8a治療組 治療前 43 6.6±1.9 472.9±42.6 41.6±5.2 56±9 228.5±56.6治療后 2.9±1.6bc264.2±36.4bc49.5±5.8ac50±6ac396.6±67.2bc

2.3 不良反應(yīng) 兩組對(duì)瑞舒伐他汀、曲美他嗪耐受性均良好，未發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討論

心肌重塑（remodeling）是慢性心力衰竭發(fā)生過程中非常重要的機(jī)制，而且現(xiàn)在越來越受到重視。心肌重塑的本質(zhì)是神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂所造成的，而紊亂發(fā)生過程中有很多細(xì)胞因子參與，這些因子與神經(jīng)內(nèi)分泌的紊亂共同損害心肌細(xì)胞的活性和功能，臨床表現(xiàn)為心肌重量、心室容量增加和心室形狀改變。許多證據(jù)表明，炎性因子是CHF的致病因素，它誘導(dǎo)心肌肥大，影響心臟收縮力，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡和纖維化，導(dǎo)致心肌重塑[5]。

瑞舒伐他汀能夠改善心臟功能是通過恢復(fù)細(xì)胞因子的平衡，從而部分恢復(fù)鈣調(diào)節(jié)蛋白，增加心肌收縮力，延緩心肌重構(gòu)來實(shí)現(xiàn)的。此外，瑞舒伐他汀還通過抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)、抑制心肌細(xì)胞肥大、刺激血管生成、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、減少心肌細(xì)胞凋亡、恢復(fù)心臟自主神經(jīng)功能以及動(dòng)員骨髓干細(xì)胞等綜合效應(yīng)，延緩心衰的發(fā)病率和死亡率[6,7]。曲美他嗪是一種新型的改善心肌細(xì)胞缺血的藥物，它能使心肌能量代謝從脂肪酸氧化轉(zhuǎn)移到葡萄糖氧化，促進(jìn)心肌葡萄糖氧化途徑，抑制游離脂肪酸的β氧化過程，從而減少細(xì)胞內(nèi) H+、Ca2+、Na+的超載，提高乳酸的利用率，抑制乙酰輔酶A的生成，減少酮體產(chǎn)生，抑制心肌細(xì)胞內(nèi)氧自由基產(chǎn)生和心肌組織中中性粒細(xì)胞浸潤[8-10]。曲美他嗪還可通過降低血管阻力，增加冠狀動(dòng)脈血流量及周圍循環(huán)血量，促進(jìn)心肌代謝和能量產(chǎn)生，降低心肌氧耗和能量消耗，改善心肌氧供需平衡，改善心功能[11]。Zhang等[12]的Meta分析顯示，曲美他嗪可以顯著降低CHF患者的住院率和住院時(shí)間，有利于臨床癥狀和心功能的恢復(fù)，以及抑制左心室心肌重構(gòu)的發(fā)生。本研究顯示，瑞舒伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療CHF顯著優(yōu)于常規(guī)治療，并且能顯著提升左心室射血分?jǐn)?shù)和降低左室舒張末期內(nèi)徑，尤其6 min步行試驗(yàn)行走距離較對(duì)照組顯著延長，提示通過合用他嗪類藥物促進(jìn)心肌代謝及心肌能量的產(chǎn)生，同時(shí)能降低心肌耗氧，提高了患者的運(yùn)動(dòng)耐量，說明聯(lián)合治療可以阻止CHF病變的進(jìn)一步惡化。

BNP具有利尿、利鈉和擴(kuò)張血管、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用，且不受地高辛、硝酸酯類等影響。它的分泌受心臟血液動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)激素的共同調(diào)節(jié)。BNP是在心室壁壓力增加時(shí)直接由心室肌快速分泌，BNP的釋放與心室容積擴(kuò)大和壓力超負(fù)荷呈正比，與左心室功能障礙的程度密切相關(guān)。心功能受損早期BNP即增加，隨著心力衰竭加重，心室進(jìn)一步擴(kuò)張，BNP濃度進(jìn)一步上升。有研究顯示，BNP對(duì)心衰診斷敏感性高達(dá)90%以上[13]。本研究中對(duì)血清BNP進(jìn)行了檢測，顯示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀及曲美他嗪可以顯著減少血清BNP水平，從血清學(xué)神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)角度，再次反映瑞舒伐他汀聯(lián)合曲美他嗪可以改善患者的心衰情況。

綜上所述，在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀和曲美他嗪治療慢性心力衰竭，患者的臨床療效明顯提高，血清CRP、BNP水平明顯降低，左室射血分?jǐn)?shù)提高，同時(shí)抑制了心室重塑，改善了患者的心功能，且無不良反應(yīng)，值得臨床推廣使用。

［1］魏宇淼，廖玉華．他汀類藥物的降脂外心血管保護(hù)作用．世界臨床藥物，2009，30：157-161.

［2］豐冠鵬，李春生，魏運(yùn)亮．阿托法伐他汀對(duì)充血性心力衰竭患者炎癥反應(yīng)的干預(yù)作用．實(shí)用醫(yī)藥雜志，2008，25：646-647．

［3］李吶，劉靖，趙統(tǒng)兵，等．他汀類藥物對(duì)冠狀動(dòng)脈血管炎癥患者血C-反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞介素-6的作用.中國心血管病研究，2004，2：449-451.

［4］劉全，程莉，楊洋．冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞在缺血再灌注損傷時(shí)的變化和曲美他嗪的保護(hù)作用．中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2006，25：70-73．

［5］Aukrust P，Yndestad A，Dmas JK，et al．Therapeutic potential of anticytokine therapy in congestive heart failure．Am J Cardiovasc Drugs，2004，4：169-177.

［6］Zaca V，Rastogi S，Imai M，et al.Chronic monotherapy with rosuvastatin prevents progressive left ventricular dysfunction and remodeling in dogs with heart failure.J Am Coll Cardiol，2007，50：551-557.

［7］Liao JK.Effects of statins on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibition beyond low-density lipoprotein cholesterol.Am J Cardiol，2005，96：24-33.

［8］滕堯文.曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效評(píng)價(jià).中國心血管病研究，2005，3：212-213.

［9］顏永進(jìn)，張躍明，陸洋，等．曲美他嗪對(duì)大鼠心肌缺血－再灌注損傷的保護(hù)作用．江蘇醫(yī)藥，2011，37：20-22．

［10］劉振良，施凱奕．曲美他嗪短期治療原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病心力衰竭的療效分析．中國綜合臨床，2011，27：374-377．

［11］Kantor PF，Lucien A，Kozak R，et al.The antianginal drug trimetazidine shift scardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondriallongchain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase.Circ Res，2000，86：580-588.

［12］Zhang L，Lu Y，Jiang H，et al．Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure：a meta-analysis．J Am Coll Cardiol，2012，59：913-922．

［13］ Dorn GD，Gerald WMD，Molkentin J，et al．Manipulating cardiac contractility in heart failure：Data from mice and men．Circulation，2004，109：150-158．

Effects of Rosuvastatin combined with Trimetazidine on cardiac function in patients with chronic heart failure

SUN Yan.Department of Pharmacy，Dongying Second People’s Hospital，Dongying 257335，China

Objective To investigate the effect of Rosuvastatin combined with Trimetazidine on cardiac function and inflammatory cytokines in patients with chronic heart failure（CHF）.Methods Eighty-six patients with CHF were randomly divided into two groups：the control group treated with conventional therapy，the treatment group treated with Rosuvastatin and Trimetazidine based on conventional therapy.The clinical effect was observed and the echocardiogram indexes of LVEDD and LVEF were measured and the 6-min walk test and BNP was measured was carried out before and after treatment.Results The total effective rate was higher in the treatment group than that in the control group．The indexes of LVEDD，LVEF and BNP and 6-min walk test changed significantly in the treatment group，and the differences were of statistically when compared with those in controlgroup（P＜0.05）.Conclusion Rosuvastatin combined with Trimetazidine can significantly and definitely improve systolic function.

Chronic heart failure； Rosuvastatin； Trimetazidine； Cytokines

257335 山東省，東營市第二人民醫(yī)院藥劑科

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．07．021

R541.6

A

1672-5301（2014）07-0650－04

2014-03-20）