纈沙坦與氨氯地平聯(lián)合用藥和纈沙坦單藥治療高血壓合并2型糖尿病的對照試驗

陳華

纈沙坦與氨氯地平聯(lián)合用藥和纈沙坦單藥治療高血壓合并2型糖尿病的對照試驗

陳華

目的 評價纈沙坦與氨氯地平聯(lián)合用藥和纈沙坦單藥治療高血壓合并2型糖尿病患者的有效性和安全性。方法 本研究為隨機、雙盲、平行對照研究。125例高血壓合并2型糖尿病患者經(jīng)2周洗脫期后，給予4周纈沙坦（80 mg/d）單藥治療，89例平均坐位舒張壓（SeDBP）仍≥90 mm Hg的患者隨機分為纈沙坦（80 mg/d）和氨氯地平（5 mg/d）聯(lián)合用藥治療組及纈沙坦（80 mg/d）單藥治療組，共隨機雙盲治療8周，以SeDBP下降差值和尿白蛋白排泄率（UAER）下降值作為主要療效指標(biāo)。54例患者（聯(lián)合用藥組28例，單藥組26例）完成了24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，并作為降壓療效的評價指標(biāo)。結(jié)果 隨機、雙盲治療8周末，聯(lián)合用藥組SeDBP下降值為（13.7±5.8）mm Hg，達(dá)目的血壓占 65.9%；單藥治療組 SeDBP 下降值為（7.7±6.9）mm Hg，達(dá)目的血壓占37.8%，兩組組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。聯(lián)合用藥組尿白蛋白排泄率（UAER）為（7.15±2.13）μg/min，單藥治療組尿白蛋白排泄率（UAER）為（8.76±3.01）μg/min（P<0.05）。24 h動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果，聯(lián)合用藥組和單藥治療組舒張壓/收縮壓（DBP/SBP）的谷/峰比率（T/P）分別為83.1%/76.0%和85.8%/79.5%（P<0.05）。聯(lián)合用藥組與單藥治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.2%和10.7%（P<0.01）。結(jié)論 纈沙坦與氨氯地平聯(lián)合用藥治療高血壓合并2型糖尿病的降壓療效明顯優(yōu)于纈沙坦單藥治療，且具有明顯的腎臟保護作用。

聯(lián)合用藥； 單藥； 纈沙坦； 氨氯地平； 高血壓； 糖尿病

2011年，由近百位專家集體討論和編寫、歷時2年完成的《中國高血壓防治指南（2010年修訂版）》正式頒布。在新版指南中，首次將糖尿病列為心血管疾病的等危癥，合并糖尿病的高血壓患者被定義為心血管疾病極高危人群。指南指出，高血壓人群的糖尿病患病率平均為18%。高血壓也是糖尿病心血管和微血管并發(fā)癥的重要危險因素。糖尿病一旦合并高血壓，可使患者心腦血管事件的風(fēng)險顯著增加（至少是單純高血壓或單純糖尿病的2倍），并加速視網(wǎng)膜病變及腎臟病變的發(fā)生和發(fā)展，其死亡風(fēng)險將增加7．2倍。糖尿病合并高血壓患者的SB每下降 10 mm Hg（1 mm Hg=0．133 kPa），糖尿病相關(guān)的任何并發(fā)癥風(fēng)險下降12%，死亡風(fēng)險下降15%。本研究旨在觀察纈沙坦聯(lián)合氨氯地平治療高血壓合并2型糖尿病的療效及其對腎臟的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 125例研究對象為我院2010年7月到2012年7月收治的高血壓合并2型糖尿病患者。高血壓診斷依據(jù)《中國高血壓防治指南2010》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，2型糖尿病診斷依據(jù)《中國糖尿病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)。89例完成試驗的患者隨機分為纈沙坦與氨氯地平聯(lián)合用藥組41例，纈沙坦單藥治療組48例。本次研究對象不包括繼發(fā)性高血壓、頑固性高血壓、重度心功能不全、肝腎功能不全、嚴(yán)重糖尿病、重度慢性阻塞性肺氣腫患者和正在接受≥3種以上降壓藥物治療的患者。患者自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 藥品 纈沙坦膠囊（80 mg，qd），國藥準(zhǔn)字J20020003號，由北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)。氨氯地平（5 mg，qd），國藥準(zhǔn)字 H10950224號，由輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)。

1.3 給藥方法 入選的125例高血壓合并糖尿病患者在抗糖尿病治療的基礎(chǔ)上經(jīng)2周洗脫期及纈沙坦（80 mg/d）單藥治療后，SeDBP<90 mm Hg的25/125例患者結(jié)束試驗，脫落6/125例，94/125例SeDBP≥90 mm Hg的患者進(jìn)入隨機雙盲治療期。隨機分為聯(lián)合用藥組（纈沙坦 80 mg/d，氨氯地平5 mg/d，44例）和纈沙坦單藥組（80 mg/d，50例），治療4周末兩組診室SeDBP仍≥90 mm Hg者劑量加倍，SeDBP＜90 mm Hg者繼續(xù)服用原劑量，共隨機雙盲治療8周。治療8周后，89/125例患者完成試驗，即聯(lián)合用藥組41例，單藥治療組48例。試驗期間禁用其他影響血壓的藥物。

1.4 療效評估 依據(jù)我國藥審現(xiàn)行要求評價降壓療效。以SeDBP為主要療效評價指標(biāo)，顯效：SeDBP下降10 mm Hg并降到正?；蛳陆?0 mm Hg以上；有效：SeDBP下降雖未達(dá)10 mm Hg，但降到正?；蛳陆?0～19 mm Hg；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。次要療效評價指標(biāo)為服藥第4周和第8周血壓下降差值及試驗結(jié)束時血壓達(dá)標(biāo)率（以坐位血壓<140/90 mm Hg為達(dá)標(biāo)）。采用SpaceLabs90217無創(chuàng)性動態(tài)血壓監(jiān)測儀（美國太空試驗室）進(jìn)行研究。治療開始前和治療8周末分別行ABPM檢查。

1.5 安全性評價 患者每兩周隨訪1次，所有入選患者進(jìn)行全面體格檢查，實驗檢查包括血常規(guī)、血生化（包括肝、腎功能、血脂、電解質(zhì)、血糖、尿酸）和心電圖、X線胸片等檢查，服藥4周及8周末復(fù)查上述觀察指標(biāo)，部分患者接受動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）檢查。試驗期間觀察有無不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 使用EpiData 2．1a（中文版）進(jìn)行數(shù)據(jù)管理。所有統(tǒng)計分析均在雙尾、0．05顯著性水平下進(jìn)行。統(tǒng)計分析軟件為SAS Ver 8．2。給藥前、給藥8周末的血壓以±s表示。組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用方差分析。

2 結(jié)果

2.1 聯(lián)合用藥組和單藥治療組的基線情況比較兩組在基線坐位血壓、年齡、性別、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)、高血壓病史和病程、家族史、高血壓患者的服藥情況及其他既往疾病史等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0．05）。見表 1。

2.2 診室血壓下降幅度 隨機雙盲治療4周末，聯(lián)合用藥組和單藥治療組的SeDBP分別下降（11．3±6．5）mm Hg 和（7．8±6．7）mm Hg，較隨機雙盲入組時均明顯下降（P均<0．05）。隨機雙盲治療4周末21例患者（聯(lián)合用藥組7/41，單藥治療組14/48）診室SeDBP仍≥90 mm Hg，故分別給予劑量加倍。聯(lián)合用藥組和單藥治療組治療4周末和8周末SeDBP、SeSBP下降幅度比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表 2。

表1 聯(lián)合用藥組和單藥治療組基本情況（±s）

表1 聯(lián)合用藥組和單藥治療組基本情況（±s）

組別 例數(shù) 男/女 年齡（歲）心率（次/min）聯(lián)合用藥組 41 28/13 62.5±2.1 25.03±2.58 5.06±1.07 4.69±1.02 1.97±1.21 2.65±0.86 1.24±0.37 290.9±88.6 96.3±5.2 146.3±12.8 74.3±8.1單藥治療組 48 31/17 63.5±2.9 25.19±2.64 5.20±0.99 4.53±1.03 1.88±1.32 2.63±0.78 1.26±0.37 301.7±97.5 96.8±5.2 147.0±14.2 74.2±7.9體質(zhì)指數(shù)（kg/m2）空腹血糖（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）尿酸（μmol/L）坐位舒張壓（mm Hg）坐位收縮壓（mm Hg）

表2 隨機雙盲期聯(lián)合用藥組和單藥治療組患者血壓比較（±s）

表2 隨機雙盲期聯(lián)合用藥組和單藥治療組患者血壓比較（±s）

注：差值1和差值2分別為4周末和8周末血壓與給藥前血壓差值絕對值；與給藥前相比，aP<0.05；與纈沙坦組相比，bP<0.05

組別 SeDBP（mm Hg）SeSBP（mm Hg）給藥前 4周末 8周末 差值1 差值2 給藥前 4周末 8周末 差值1 差值2單藥治療組 96.7±6.1 89.6±6.2 85.3±5.1 7.1±6.7 11.4±7.9 148.0±13.8 138.1±12.4 132.0±11.9 9.9±12.1 16.0±13.4聯(lián)合用藥組 96.6±5.9 84.5±7.6 80.9±5.3 12.1±6.5 15.7±6.8 149.1±13.2 131.2±11.9 127.6±12.7 17.9±12.4 21.5±13.1

2.3 有效率及目的血壓達(dá)標(biāo)率（指坐位血壓降至140/90 mm Hg以下） 聯(lián)合用藥組和單藥治療組的總有效率分別為89.2%和57.6%，兩組的總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。隨機雙盲治療期8周末，聯(lián)合用藥組和單藥治療組的達(dá)目的血壓率分別為65.9%和37.8%，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。

2.4 動態(tài)血壓谷/峰比（T/P） 54例（聯(lián)合用藥組26例，單藥治療組28例）患者完成了ABPM比較觀察，兩組服藥后24 h各時點舒張壓和收縮壓均較給藥前下降。服藥前、后24 h動態(tài)血壓曲線兩組均呈螺旋平行曲線。兩組用藥前、后各時點的血壓差值P均<0.05（圖1）。聯(lián)合用藥組和單藥治療組的舒張壓/收縮壓的 T/P值分別為 84.3%/74.2%和85.9%/81.5%。兩組相比P<0.05，表明聯(lián)合用藥組每日口服1次，可24 h平穩(wěn)降壓。

圖1 兩組治療后24 h舒張壓變化情況

2.5 尿白蛋白排泄率下降值 61例（聯(lián)合用藥組28例，單藥治療組33例）患者完成了尿白蛋白排泄率（UAER）比較觀察。治療8周末，兩組患者UAER較治療前明顯下降，聯(lián)合用藥組為（7.15±2.13）μg/min，單藥治療組為（8.76±3.01）μg/min，聯(lián)合用藥組療效優(yōu)于單藥治療組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.6 安全性指標(biāo)變化及藥物不良反應(yīng) ①心率變化：隨機雙盲治療8周末，聯(lián)合用藥組和單藥治療組患者的心率分別為（74.3±8.1）次/min和（74.3±8.5）次/min，均在正常范圍內(nèi)，組內(nèi)及組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。②實驗室檢查：89例患者治療前及治療8周末實驗室檢查數(shù)據(jù)（血尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、空腹血糖）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。③藥物不良事件：兩組最常見的不良事件均為惡心、頭暈、頭痛。聯(lián)合用藥組和單藥治療組不良事件發(fā)生率分別為5.2%和10.7%，兩組不良事件發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003）。試驗期間無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3 討論

許多臨床試驗證實，治療高血壓合并糖尿病的降壓藥應(yīng)首先考慮使用ACEI或ARB藥物，對腎臟有保護作用，且有改善糖、脂代謝的益處；當(dāng)需要聯(lián)合用藥時，應(yīng)以ACEI或ARB藥物為基礎(chǔ)，亦可應(yīng)用利尿劑、β受體阻滯劑或CCB。單方纈沙坦控制血壓不達(dá)標(biāo)時，給予小劑量氨氯地平聯(lián)合治療可獲得雙重效益[1]。其可能的協(xié)同機制是：纈沙坦可緩解鈣離子拮抗劑對交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活化作用，氨氯地平的負(fù)鈉平衡作用能減少體內(nèi)鈉水潴留，并且對腎小球系膜及腎小球有保護作用，可降低蛋白尿[2]。纈沙坦是一種依從性好、不良反應(yīng)少的高選擇性ARB，具有高質(zhì)的降壓效果和腎臟保護作用[3]。氨氯地平是一種長效二氫吡啶類CCB，二者均有較高的T/P值且半衰期長，聯(lián)合用藥效果可持續(xù)24 h以上[4]。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組和單藥治療組的總有效率分別為89.2%和57.6%，治療期8周末聯(lián)合用藥組和單藥治療組的達(dá)目的血壓率分別為65.9%和37.8%，聯(lián)合用藥組UAER降為（7.15±2.13）μg/min，單藥治療組降為（8.76±3.01）μg/min，聯(lián)合用藥組治療效果顯著優(yōu)于單藥治療組。兩組最常見的不良事件均為惡心、頭暈、頭痛，聯(lián)合用藥組和單藥治療組不良事件發(fā)生率分別為5.2%和10.7%，試驗中無患者因不良反應(yīng)退出?？傊?，纈沙坦與氨氯地平合用治療高血壓合并2型糖尿病可協(xié)同提高降壓療效、延長降壓時間、提高藥物依從性、減少不良反應(yīng)，對腎臟的保護作用明顯，是比較理想的降壓組合，值得臨床推廣。

［1］Colhoun HM，Betteridge DJ，Durrington PN，et al.Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the collaborative atorvastatin diabetes study（CARDS）：multicenter randomized placebo -controlled trial. Lancet，2004，364：685-696.

［2］鄧少雄，郭南鷗.纈沙坦與氨氯地平治療高血壓病伴糖尿病臨床分析.中國心血管病研究，2004，2：781-782.

［3］劉洋，鄭志磊，楊光，等.2型糖尿病繼發(fā)高血壓的早期診斷與治療.中國心血管病研究，2012，10：628-631.

［4］Allemann Y，F(xiàn)raile B，Lambert M，et al.Efficacy of the combination of amlodipine and valsartan in patients with hypertension uncontrolled with previous monotherapy：the Exforge in failure af ter single therapy （EX-FAST） study.J Clin Hyperten，2008，10：185-194.

Controlled trial of Valsartan and Amlodipine in combination with Valsartan monotherapy in the treatment of hypertensive patients with type 2 diabetes

CHEN Hua.Department of Geriatrics of Shanghai Pudong Hospital，Shanghai 201399，China

Objective Evaluation of effect of Valsartan and Amlodipine in combination with Valsartan monotherapy in the treatment of hypertension and its efficacy and safety in patients with type 2 diabetes.Methods The study was randomized，double blind，parallel controlled study.125 cases of hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and after a 2 week washout period after 4 weeks，given Valsartan（80 mg/d）monotherapy，89 cases of mean sitting diastolic blood pressure（SeDBP）was ≥ 90 mm Hg patients were randomly divided into Valsartan（80 mg/d）and Amlodipine（5 mg/d）combined treatment group and Valsartan（80 mg/d）monotherapy group，were randomized double-blind treatment for 8 weeks，the difference and urinary albumin excretion rate（UAER）decreased with SeDBP decrease as the main therapeutic effect index.54 patients（treatment group of 28 cases，26 cases of single drug group）completed 24 h ambulatory blood pressure monitoring，and as the evaluation index of the antihypertensive efficacy of.Results A randomized，double blind treatment at the end of the 8 week，the combination group decreased SeDBP value was（13.7±5.8）mm Hg，reach the goal blood pressure accounted for 65.9%；single drug treatment group decreased SeDBP value was（7.7±6.9）mm Hg，reach the goal blood pressure accounted for 37.8%，two groups had significant difference（P<0.01）.The combined group of urinary albumin excretion rate（UAER） was （7.15±2.13）μg/min，single drug treatment group of urinary albumin excretion rate（UAER）was（8.76±3.01）μg/min（P<0.05）.24 h ambulatory blood pressure monitoring results，the combination group and monotherapy group diastolic/systolic blood pressure（DBP/SBP）of the trough to peak ratio（T/P）were83．1%/76．0%and 85．8%/79．5%（P<0．05）．The combination group and monotherapy group，the adverse reaction rate were 5．2%and 10．7%（P<0．01）．Conclusion Antihypertensive efficacy of Valsartan and Amlodipine combination therapy is better than Valsartan in the treatment of hypertension and type 2 diabetes treatment，and has obvious protective effect on kidney．

Combined use of drugs； Single drug； Valsartan； Amlodipine；Hypertension； Diabetes

201399 上海市，上海浦東醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．07．024

R587.1；R544.1

A

1672-5301（2014）07-0659－04

2014-03-26）