原發(fā)性高血壓患者血一氧化氮及內(nèi)皮素水平的研究

劉永生 武國東 鄭立文

臨床研究

原發(fā)性高血壓患者血一氧化氮及內(nèi)皮素水平的研究

劉永生 武國東 鄭立文

作者單位：130062 吉林省長春市，解放軍第208醫(yī)院心內(nèi)科（劉永生、鄭立文）；吉林大學第一臨床學院心內(nèi)科（武國東）

目的 研究原發(fā)性高血壓患者血一氧化氮（NO）及內(nèi)皮素（ET）水平的變化與高血壓輕重程度、血壓節(jié)律異常的相關性及其臨床意義。方法 高血壓組232例，對照組130例。高血壓組內(nèi)分為低危、中危、高危組分別89、78、65例；按血壓節(jié)律性分為杓型與非杓型組分別109、123例。所有受試者進行NO、ET檢測和動態(tài)血壓分析。結果 高血壓組與正常對照組比較血NO降低而ET升高，二者比值下降更明顯，在兩組間如上三組數(shù)據(jù)差異均有統(tǒng)計學意義。原發(fā)性高血壓各組隨高血壓危險度上升，NO降低，ET升高，二者比值下降的幅度有加大趨勢。原發(fā)性高血壓患者隨著正常血壓節(jié)律性的喪失，NO降低，ET升高，二者比值下降的幅度有加大趨勢。結論 血NO上升、ET下降及二者比值的相應明顯變化不僅與原發(fā)性高血壓的發(fā)病有關，也與高血壓的危險程度和血壓正常節(jié)律的存在與否具有明顯的相關性。

一氧化氮； 內(nèi)皮素； 原發(fā)性高血壓； 動態(tài)血壓監(jiān)測

已有大量研究證實，原發(fā)性高血壓患者血漿炎癥因子水平顯著高于健康人，處于低度炎癥狀態(tài)，且都存在不同程度的內(nèi)皮功能不良，而血漿炎癥因子水平及內(nèi)皮功能與高血壓患者的血壓及其并發(fā)癥的發(fā)生密切相關?？刂聘哐獕夯颊哐装Y因子水平及改善高血壓患者內(nèi)皮功能對于原發(fā)性高血壓的治療十分重要[1]。一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）分別是血管的舒張、收縮因子，其水平變化可大體反映血管內(nèi)皮功能。NO具有多種生物學活性，可以松弛血管平滑肌、舒張血管、抑制血小板聚集及內(nèi)皮細胞增殖。ET是肽類的血管收縮劑，具有強大的收縮血管和促進血管平滑肌增殖的作用，還是強大的促平滑肌細胞增生劑[2]。如上兩者在生物學作用上相互拮抗[3]，兩者的動態(tài)平衡對維持血管系統(tǒng)恒定的舒張狀態(tài)、調(diào)節(jié)動脈基礎張力有重要作用。本試驗就此二因子與原發(fā)性高血壓的發(fā)病及其程度和血壓節(jié)律性進行詳細分析研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 高血壓組：2009年4月至2011年12月就診于解放軍208醫(yī)院心內(nèi)科門診初診高血壓的患者，所做相關輔助檢查項目有常規(guī)檢查、血液生化，尿液分析項目有尿比重、尿蛋白、尿糖和尿沉渣鏡檢，以及心電圖，心臟彩超等。經(jīng)評估很高危原發(fā)高血壓患者不納入試驗，排除繼發(fā)性高血壓及糖尿病患者、兒童、妊娠婦女，以及重度貧血、甲狀腺功能亢進、泌尿系感染、腎炎、高血鉀、嚴重心腎功能不全、冠心病患者，近期有腦出血、腦梗塞者也為本試驗的排除對象。如上試驗對象共計232例，其中男性 110例，女性 122例，年齡（56.59±12.39）歲，均自愿加入本試驗研究。

對照組：同期在我院體檢中心參加體檢的中老年人，經(jīng)各項檢查排除原發(fā)性高血壓及糖尿病，自愿參與本試驗，共計130例，男性68例，女性62例，年齡（54.98±13.02）歲。此組與試驗組間男女比例及年齡均經(jīng)統(tǒng)計學檢驗兩組間無明顯差異。

高血壓分組：依據(jù)血壓水平、危險因素及靶器官損害程度[4]，將高血壓患者分為低、中、高危三組，分別為89、78、65例，三組間男女比例及年齡經(jīng)統(tǒng)計學檢驗示組間無明顯差異，具有可比性。很高?；颊卟蛔鳛楸驹囼瀸ο?。

動態(tài)血壓分析：高血壓組試驗對象均行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，監(jiān)測設置日間血壓（6：00-22：00）和夜間血壓（22：00-6：00），測量 1 次/30 min，24 h 有效血壓讀數(shù)>85%，如有效血壓讀數(shù)≤85%則重新監(jiān)測。監(jiān)測儀可自動記錄并統(tǒng)計各時間段（24 h、日間、夜間）收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）平均值及相應時間段內(nèi)血壓均值的標準差（SD）。根據(jù)夜間血壓與白晝血壓相比是否下降≥10%或10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），分為杓型高血壓及非杓型高血壓。SBP晝夜差值百分比=（晝SBP均值－夜SBP均值）/晝SBP均值×100%。杓型組SBP晝夜差值百分比≥10%～19%；非杓型組SBP晝夜差值百分比<10%。高血壓患者經(jīng)如上檢查結果分為動態(tài)血壓杓型組109例及非杓型組123例。按血壓節(jié)律所分兩組間男女比例及年齡均經(jīng)統(tǒng)計學檢驗示組間無明顯差異，具有可比性。

1.2 NO與ET的檢測 所有受試對象晨起7：30-8：00抽取空腹靜脈血4 ml，均分2份，分別快速注入已加抗凝劑（5%EDTANa 30 μl、抑肽酶 40 μl）的試管和普通試管中，于4℃、3000 r/min離心10 min，分離血漿和血清，分裝，-70℃凍存。

血漿ET與血清NO測定（全部操作過程，室內(nèi)溫度控制在18℃～25℃范圍內(nèi)）：分別采用放免分析法和硝酸還原酶法。一切測定程序嚴格按試劑盒說明書操作。

2 結果

2.1 高血壓組與對照組NO、ET及其比值比較高血壓組與正常對照組比較NO降低而ET升高，二者比值下降更明顯，兩組間如上三組數(shù)據(jù)差異均有統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 高血壓組與對照組NO、ET及其比值比較（±s）

表1 高血壓組與對照組NO、ET及其比值比較（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05，bP＜0.01

組別 例數(shù) NO（μmol/L）ET（ng/L） NO/ET對照組 130 59.38±21.59 39.18±14.53 2.29±1.85高血壓組 232 29.75±16.52a89.23±28.97a0.34±0.26b

2.2 高血壓各組及對照組NO、ET及其比值的比較 高血壓各組與正常對照組比較NO降低而ET升高，其比值下降更明顯；隨高血壓危度上升，NO降低、ET升高，二者比值下降的幅度有加大趨勢。見表2。

表2 高血壓各組及對照組NO、ET及其比值比較（±s）

表2 高血壓各組及對照組NO、ET及其比值比較（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05，bP＜0.01

組別 例數(shù) NO（μmol/L）ET（ng/L） NO/ET對照組 130 59.38±21.59 39.18±14.53 2.29±1.85低危組 89 40.12±21.85a70.93±28.65a0.65±0.47a中危組 78 28.96±17.23a88.18±32.53a0.41±0.29b高危組 65 19.53±9.41b115.23±44.97b0.18±0.11b

2.3 高血壓動態(tài)血壓各組及對照組NO、ET及其比值比較 高血壓動態(tài)血壓各組與正常對照組間比較NO降低而ET升高，其比值下降更明顯；隨高血壓患者正常血壓節(jié)律性的喪失，NO降低、ET升高，二者比值下降的幅度有加大趨勢。見表3。

表3 高血壓動態(tài)血壓各組及對照組NO、ET及其比值比較（±s）

表3 高血壓動態(tài)血壓各組及對照組NO、ET及其比值比較（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05，bP＜0.01

組別 例數(shù) NO（μmol/L）ET（ng/L） NO/ET對照組 130 59.38±21.59 39.18±14.53 2.29±1.85杓型組 109 36.01±19.73a79.71±24.43a0.54±0.38a非杓型組 123 26.85±13.12b102.07±41.42b0.39±0.28b

3 討論

原發(fā)性高血壓是隨著近年人口老齡化及人們生活水平提高而發(fā)病率大為提高的疾病之一。其引發(fā)的殘疾和病死都是較大的問題，且其病因不詳，因而沒有確切的對因治療措施，患者中絕大部分需要終身服藥治療。當今世界范圍內(nèi)已公認其為“無聲健康殺手”。

3.1 原發(fā)性高血壓危險分層相關因素及諸因素對此病預后的影響 在原發(fā)性高血壓患者漫長的治療生涯中，醫(yī)生要求“達標”，也就是將患者的血壓值真正控制在理想范圍內(nèi)，如不能達到理想水平，高血壓會引發(fā)各種并發(fā)癥，患者發(fā)生心腦血管意外甚至猝死的可能性就會增加。

高尿酸血癥是影響原發(fā)性高血壓預后的一個重要因素，血中超量的尿酸可以真接損傷血管內(nèi)皮，引發(fā)血管炎進而促發(fā)動脈粥樣硬化。當血尿酸水平高于基礎水平時，原發(fā)性高血壓患者發(fā)生心血管事件的危險性就會明顯提升[5]。

左心室肥厚是原發(fā)性高血壓最常見的心臟并發(fā)癥。作為承載主動脈壓力這一后負荷主要動力系統(tǒng)的左心室肥厚其進展可基本分為兩步：第一步為左心室肌肥厚，是代償?shù)闹饕憩F(xiàn)；第二步為左心室腔增大，此時左室射血分數(shù)值降低，是失代償?shù)谋憩F(xiàn)[6]。

高血脂狀態(tài)可作用于動脈血管，有形成動脈粥樣硬化和（或）加速動脈粥樣硬化斑塊進展的作用。動脈粥樣硬化進展到一定程度，易引發(fā)心腦血管意外，因而高脂血癥已被認為是原發(fā)性高血壓的重要危險因子[7]。

通過分析如上諸多危險因素與原發(fā)性高血壓預后的關系不難看出，依據(jù)這些因素將原發(fā)性高血壓進行危險分層比單純應用血壓值將原發(fā)性高血壓分度更為客觀，且此種分層方式對原發(fā)性高血壓治療方式的選取和預后的評估都比后者更具指導意義。

3.2 原發(fā)性高血壓患者血壓節(jié)律對此病預后的影響 健康人的血壓并不是平穩(wěn)而一成不變的，血壓在一天內(nèi)會時常波動，如運動、情緒激動等因素會引發(fā)血壓上升。即使去除這些因素，健康人血壓在日間和夜間會有不同的平均值，呈現(xiàn)有規(guī)律的波動，通常日間血壓略高于夜間血壓。做動態(tài)血壓監(jiān)測并將血壓的即刻值對時間的坐標散點用直線連接，會形成健康人血壓對時間的散點連線圖，此圖是一個長柄的淺杓狀，即我們所說的杓型血壓。

自主神經(jīng)系統(tǒng)功能受損可以使交感神經(jīng)在夜間功能亢進，使交感與迷走神經(jīng)的平衡狀態(tài)發(fā)生改變，由此引發(fā)夜間血壓增高，降低血壓的日夜差值百分比，也就是使血壓的晝夜節(jié)律減弱甚至消失[8]。已有研究表明，血壓節(jié)律性與原發(fā)性高血壓的成因無關，但與其靶器官損害有一定程度的相關性，即血壓節(jié)律異常的原發(fā)性高血壓患者發(fā)生靶器官損害的時程相對較短，異常程度越大的患者靶器官損害程度越嚴重[9]。無論是高血壓還是血壓節(jié)律性異常，都會對血管內(nèi)皮造成損傷，引發(fā)血管內(nèi)皮功能異常，啟動炎癥細胞的激活，進而加速動脈粥樣硬化，可見血壓晝夜節(jié)律異常是加重心、腦、腎等靶器官損害的重要危險因素[10]，有報道認為此因素是獨立于單純血壓升高之外的又一危險因素[11]。幾乎所有存在慢性腎損害的原發(fā)性高血壓患者均有血壓晝夜節(jié)律的異常[12]。

3.3 NO、ET及二者比值異常與原發(fā)性高血壓的相關性 血管內(nèi)皮不僅是血流與組織間液屏障的重要組成部分，也是血管功能的重要調(diào)節(jié)因子產(chǎn)地之一。血管內(nèi)皮具有強大的旁分泌功能，分泌多種血管活性物質(zhì)用以調(diào)節(jié)血管的舒縮，其中較重要的有NO和ET這對相互拮抗和制約的因子。

NO又名內(nèi)皮源性舒張因子，是一種作用極強的舒血管物質(zhì)，在調(diào)節(jié)血壓和維持血壓穩(wěn)定中起重要作用。NO可調(diào)節(jié)血管的基礎張力和維持基礎血壓的穩(wěn)定性，還具有強大的抗血栓作用，可以拮抗血管內(nèi)皮損傷引發(fā)的血小板聚集及黏附，可以拮抗血栓形成過程。

ET是血管內(nèi)皮產(chǎn)生的另外一種血管功能調(diào)整因子，具有很強的收縮血管作用，此種物質(zhì)在血中的含量增高與高血壓的發(fā)生及其所導致的靶器官損害具有明顯相關性。已有研究表明，血NO水平下降、ET水平升高和此二者比例發(fā)生明顯變化，是原發(fā)性高血壓患者的危險信號之一[13]。

本研究結果表明，原發(fā)性高血壓患者存在血NO水平下降、ET水平升高及二者比值的明顯變化，且如上變化隨原發(fā)性高血壓危險程度增高而更為明顯，說明二者的變化與高血壓的危險程度也就是高血壓的靶器官損害有一定程度的相關性。在有關血壓節(jié)律改變的研究中，我們的研究結果表明，在原發(fā)性高血壓患者失去正常血壓節(jié)律時，NO及ET的變化更為明顯?？梢奛O及ET這兩種血管因子不只與原發(fā)性高血壓的發(fā)病有關，而且與原發(fā)性高血壓的程度、靶器官損害和血壓節(jié)律的異常都有相關性。這兩種細胞因子水平的異常會引發(fā)原發(fā)性高血壓的發(fā)生，并且此二者的異常程度同樣左右著原發(fā)性高血壓的病情與預后[14]。

原發(fā)性高血壓的發(fā)生、進展是與諸多因素相關的。高血壓的機械等因素引發(fā)血管內(nèi)皮損傷，進而引發(fā)各種血管因子分泌及調(diào)節(jié)失常，加重高血壓并導致靶器官損害；還使其他某些始動因子使血管因子產(chǎn)生或代謝異常，引起高血壓并同時發(fā)生靶器官損害，高血壓再度損傷血管內(nèi)皮而形成惡性循環(huán)。無論始動環(huán)節(jié)在哪，這一惡性循環(huán)的鏈條必然存在，要想治療高血壓，必須斷開這一惡性循環(huán)的鏈條。與NO及ET代謝有關的諸因素的進一步研究必將成為高血壓病因及治療的研究熱點，并為原發(fā)性高血壓的防、診、治提供更多可能性。

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Study on the levels of plasma endotheolin and serum nitric oxide in hypertensive patients

LIU Yong-sheng＊， WU Guo-dong， ZHENG Li-wen.＊Department of Cardiology， the 208th Hospital of PLA，Changchun 130062，China

Objective To investigate levels of plasma endothelin， serum nitric oxide and NO/ET in hypertensive patients.To find the relationship between levels of plasma endothelin，serum nitric oxide and NO/ET with the extent of essential hypertension and the change of blood pressure rhythm in hypertensive patients.Methods Levels of plasma endothelin， serum nitric oxide and NO/ET were detected in hypertensive patients（ n=232） and normal controls（ n=130）.In hypertensive patients there were 89 patients of low risk， 78 of risk and 65 of high risk.At the same time hypertensive patients were divided into dipper blood pressure group（n=109） and non-dipper blood pressure group（n=123） by the change of blood pressure rhythm.Levels of plasm endothelin，serum nitric oxide and NO/ET were detected and compared in these groups.Results In hypertensive patients the level of plasma endotheolin was higher than normal controls.While the level of serum nitric oxide was lower and NO/ET was much lower than that of normal controls.A significant difference was seen in the levels of plasma endothelin，serum nitric oxide and NO/ET between the two groups.The changes of these three levels were much more significant when the risk of hypertension was increasing and the blood pressure rhythm was changing from dipper blood pressure to non-dipper blood pressure.Conclusion The levels of plasma endothelin,serum nitric oxide and NO/ET have relation with not only morbility of essential hypertension but also the extent of essential hypertension and the change of blood pressure rhythm.

Nitrogen； Endothelin； Essential hypertension； Ambulatory blood pressure monitoring

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．05．006

R544.1

A

1672-5301（2014）05-0405－04

2014-02-21）