連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)患者的萬(wàn)古霉素藥代動(dòng)力學(xué)研究

單悌超，王海山，郭瑞臣，谷大建，吳大瑋Δ

（1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山東濟(jì)南250012；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院臨床藥理學(xué)研究所，山東濟(jì)南250012；3.山東大學(xué)附屬山東省千佛山醫(yī)院藥學(xué)部，山東濟(jì)南250012）

連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)患者的萬(wàn)古霉素藥代動(dòng)力學(xué)研究

單悌超1，王海山1，郭瑞臣2，谷大建3，吳大瑋1Δ

（1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山東濟(jì)南250012；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院臨床藥理學(xué)研究所，山東濟(jì)南250012；3.山東大學(xué)附屬山東省千佛山醫(yī)院藥學(xué)部，山東濟(jì)南250012）

目的研究重癥患者在接受連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）治療中應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，分析CVVH治療對(duì)萬(wàn)古霉素清除的影響，為臨床特殊群體用藥提供參考。方法2010年1月～2011年12月期間因腎功能不全和嚴(yán)重感染接受CVVH和萬(wàn)古霉素治療的山東大學(xué)齊魯醫(yī)院ICU患者9例，給予萬(wàn)古霉素1 g作為起始治療，分別于第1次給藥治療前、給藥結(jié)束后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 h經(jīng)外周靜脈采血，Abbott AxSYM Plus自動(dòng)免疫分析儀測(cè)定血藥濃度，DAS 2.0軟件進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算。結(jié)果9例患者APACHE評(píng)分（23±4），SOFA評(píng)分（14±4）。藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果tα＝0.3 h，Vd＝17.0 L，tβ＝16.8 h，CL＝3.0 L／h。對(duì)其中6例無(wú)尿患者接受CVVH治療時(shí)的萬(wàn)古霉素藥代動(dòng)力學(xué)分析，tα＝0.4 h，Vd＝15.5 L，tβ＝18.9 h，CL＝2.5 L／h。結(jié)論接受CVVH治療的腎功能不全患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療時(shí)藥物的體內(nèi)代謝過(guò)程表現(xiàn)為清除減慢，這一現(xiàn)象在無(wú)尿患者中尤其明顯。患者體內(nèi)藥物代謝過(guò)程存在顯著的個(gè)體差異性，有必要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。

萬(wàn)古霉素；連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)（CVVH）；藥物代謝動(dòng)力學(xué)；治療藥物監(jiān)測(cè)；重癥醫(yī)學(xué)

連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）治療在ICU中應(yīng)用越來(lái)越普遍，但血液凈化治療同時(shí)也帶來(lái)了對(duì)藥物的體外清除率問(wèn)題。萬(wàn)古霉素是中分子藥物，機(jī)體對(duì)藥物的清除包括腎臟清除、腎外清除（如膽道清除、肺清除等）和體外清除（血液凈化清除）。臨床研究表明，CVVH治療能夠有效增加萬(wàn)古霉素的清除率［1-4］，但由于不同患者的治療模式和劑量的不同，研究不能得出一個(gè)穩(wěn)定的清除率供臨床參考［4-5］。同時(shí)由于萬(wàn)古霉素經(jīng)腎臟清除存在腎損害可能，使得在接受CVVH的患者中使用受限，用藥經(jīng)驗(yàn)少，缺乏藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)法得出準(zhǔn)確的給藥策略，只能依賴(lài)治療藥物監(jiān)測(cè)。對(duì)該人群使用萬(wàn)古霉素的藥代動(dòng)力學(xué)研究能夠補(bǔ)充該特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。本研究選擇本院ICU住院接受CVVH治療同時(shí)需應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療的患者9例及其中無(wú)尿患者6例，采集用藥后血液樣本進(jìn)行萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM），計(jì)算藥物治療的藥代動(dòng)力學(xué)（pharmocokinetics，PK）參數(shù)，討論患者接受CVVH治療時(shí)應(yīng)用萬(wàn)古霉素的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，為臨床萬(wàn)古霉素治療方案的制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2010年1月～2011年12月期間入住ICU病房，因腎功能不全正在接受CVVH治療，患嚴(yán)重感染需要接受萬(wàn)古霉素治療的17例患者，經(jīng)山東大學(xué)齊魯醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，簽署知情同意書(shū)。選取患者均為血液凈化中首次使用萬(wàn)古霉素治療，考慮到藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程擬合完整性需要，剔除用藥時(shí)間不足4 h者3例，用藥期間CVVH中斷者5例，最終納入9例患者，其中男性8例，女性1例，年齡（66±19）歲，體質(zhì)量（71±11）kg；急性生理功能和慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）為（23±4）分，序貫器官衰竭估計(jì)（sequential organ failure assessment，SOFA）為（14±4）分，臨床資料見(jiàn)表1。其中無(wú)尿5例，少尿1例，均為男性?；颊咭蚰I臟功能不全、嚴(yán)重膿毒癥或液體管理需要而接受CVVH治療。ICU診斷：多臟器功能不全6例，重癥急性胰腺炎2例，慢性腎功能不全1例；感染部位：包括血流感染2例，顱內(nèi)感染2例，肺部感染4例，腹腔感染1例。

表1 入組患者的一般資料（n＝9）Tab.1 Clinical information of subjects（n＝9）

1.2 設(shè)備與試劑 設(shè)備：百特自動(dòng)液體平衡監(jiān)測(cè)器，百特HF1200血液凈化濾器（美國(guó)百特公司）；Abbott AxSYM Plus自動(dòng)免疫分析儀（美國(guó)雅培）；MDF-382E（N）型超低溫冰箱（日本三洋）；白洋52A型醫(yī)用離心機(jī)（安心縣白洋離心機(jī)廠(chǎng)）。藥品：注射用鹽酸萬(wàn)古霉素（0.5 g，禮來(lái)制藥，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20080356）。

1.3 CVVH治療模式 股靜脈留置雙腔導(dǎo)管建立血管通路進(jìn)行CVVH，血流速度（blood flow rate，BFR）150 mL／min，置換液流速（replacement flow rate，RFR）25m L／（kg·h），根據(jù)患者水腫程度和心功能狀態(tài)調(diào)整超濾率（ultrafiltration rate，UFR）。

1.4 給藥方法與血樣采集 患者起始給藥劑量采用推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量萬(wàn)古霉素1 g，萬(wàn)古霉素用0.9%氯化鈉注射液稀釋至5mg／mL，1 h時(shí)間經(jīng)中心靜脈勻速滴注給藥。分別于第1次給藥治療前、給藥結(jié)束后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 h采集靜脈血2mL，于分離膠試管靜置20min，3000 r／min離心10min提取血清樣品，－80℃冰箱凍存待檢。自動(dòng)免疫分析儀采用熒光偏振免疫分析技術(shù)測(cè)定藥物濃度，以3份健康人血漿（山東省血液中心），作為空白對(duì)照，排除合并用藥對(duì)藥物濃度監(jiān)測(cè)的影響。按照指南推薦，以首劑后血藥谷濃度≥10mg／L為治療達(dá)標(biāo)［6-7］。

1.5 藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 測(cè)得血藥濃度繪制體內(nèi)血清藥物濃度-時(shí)間曲線(xiàn)，DAS 2.0藥動(dòng)學(xué)分析軟件包擬合計(jì)算體內(nèi)藥物分布半衰期t1／2α，表觀(guān)分布容積Vd，藥物消除半衰期t1／2β，清除率CL，單次給藥后藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積AUC，以及單次給藥后血藥濃度峰值Cmax，谷濃度值Cmin，用于藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Microsoft Excel 2007建立數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用PASW statistic 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包。正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料以“±s”表示，計(jì)數(shù)資料用百分比表示。

2 結(jié)果

2.1 方法學(xué)驗(yàn)證 熒光偏振免疫分析技術(shù)（fluorescence polarization immunoassay，F(xiàn)PIA）測(cè)定vancomycin藥物濃度，定量限（limitation of quantitation，LOQ）為2mg／L，方法靈敏、準(zhǔn)確，特異性好［8］?；颊哂盟幥皏ancomycin血藥濃度檢測(cè)結(jié)果為0 mg／L，與空白對(duì)照一致，入組病例臨床治療合用的美羅培南、頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦鈉、哌拉西林舒巴坦、亞胺培南西司他丁鈉、卡泊芬凈、氟康唑、甲硝唑、奧硝唑、烏司他丁、環(huán)磷腺苷葡胺、沐舒坦、奧美拉唑、泮托拉唑、脂肪乳以及臨床常用血管活性藥物等150種藥物對(duì)樣品測(cè)定無(wú)干擾，方法專(zhuān)屬性良好。

2.2 萬(wàn)古霉素體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)分析 9例患者血清樣本的藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)擬合結(jié)果顯示藥物代謝過(guò)程以二室模型為主，相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表2。

表2 萬(wàn)古霉素藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果Tab.2 Pharmacokinetics results of vancomycin

2.3 無(wú)尿患者的萬(wàn)古霉素體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué) 本研究入組患者中有6例無(wú)尿患者，均處于急性腎損傷的無(wú)尿期，相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表3，其血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)見(jiàn)圖1。

表3 6例少尿／無(wú)尿病人的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果Tab.3 Pharmacokinetics results of six oliguria／anuria patients

圖1 6例無(wú)尿患者首次給予萬(wàn)古霉素后平均血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)Fig.1 Vancomycin concentration-time curve in 6 anuria patients receiving CVVH for the first time

3 討論

萬(wàn)古霉素是中分子藥物，蛋白結(jié)合率50%，主要以藥物原形經(jīng)腎臟清除［6-7］，當(dāng)患者無(wú)尿時(shí)藥物經(jīng)腎臟排泄顯著減少甚至消失。文獻(xiàn)報(bào)道，腎臟功能受損患者的藥物清除減慢，消除半衰期可延長(zhǎng)至7.5 d［9］；對(duì)接受血液透析的尿毒癥患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素的研究報(bào)道其藥物消除半衰期為71 h［10］。但CVVH治療與血液透析不同，主要以對(duì)流、超濾的方式清除溶質(zhì)，能部分清除體內(nèi)萬(wàn)古霉素，此時(shí)藥物的消除途徑包括經(jīng)過(guò)少許的殘余腎功能、經(jīng)膽汁消化道途徑［11］、體內(nèi)藥物代謝以及替代治療時(shí)的體外清除。文獻(xiàn)報(bào)道，CVVH對(duì)萬(wàn)古霉素的清除率為0.73 L／h［12］，能使急性腎功能衰竭患者的萬(wàn)古霉素清除率增加62%～262%［2-3］。接受CVVH治療的ICU重癥患者存在的低蛋白血癥、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、腎臟功能不全等病理生理學(xué)狀態(tài)以及CVVH治療等因素均能夠影響藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，進(jìn)行藥物治療時(shí)的劑量設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮上述因素的影響［13-15］。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)持續(xù)進(jìn)行CVVH治療的患者，給予1 g萬(wàn)古霉素60min勻速靜脈滴注給藥后，連續(xù)監(jiān)測(cè)血藥濃度8 h，AUC為210（mg·h）／L，與藥品說(shuō)明書(shū)中提供的既往研究數(shù)據(jù)比較，明顯高于健康人群［166（mg·h）／L］，但明顯低于中重度腎功能不全患者［374（mg·h）／L］。體內(nèi)藥物分布半衰期0.3 h，與既往研究結(jié)果一致［16-17］；分布容積17.0 L，分布容積低于正常人群（0.4～1.0 L／kg）［18］。與健康人群相比，入組患者存在多臟器功能不全以及嚴(yán)重感染，導(dǎo)致的組織灌注不良，藥物向全身的分布過(guò)程減慢、藥物經(jīng)腎臟的清除減少，更多藥物分布于血液中，因此出現(xiàn)AUC增高和分布容積降低表現(xiàn)。藥物傾向于血液分布的結(jié)果使得CVVH治療更容易清除藥物，從而導(dǎo)致體內(nèi)藥物較無(wú)CVVH治療的患者降低。

入組病例的萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其Cmax為44.8mg／L，與健康人群用藥后Cmax（49.5mg／L）相當(dāng)，且與腎功能正常的重癥患者接受0.5 g萬(wàn)古霉素治療的峰濃度（44.46 mg／L）相當(dāng)［19］，一方面說(shuō)明對(duì)連續(xù)CVVH治療的病人啟動(dòng)萬(wàn)古霉素治療時(shí)可以給予常規(guī)起始治療，同時(shí)也說(shuō)明了給藥過(guò)程中CVVH對(duì)藥物產(chǎn)生了顯著地清除作用。但連續(xù)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，本研究入組病例萬(wàn)古霉素清除明顯減低，藥物清除半衰期明顯延長(zhǎng)，并表現(xiàn)為顯著地個(gè)體差異（9.2 h～30.8 h），這與Chaijamorn研究結(jié)果一致［12］。這從藥物消除方面解釋了該人群給藥后AUC高的原因，提示維持治療中應(yīng)該延長(zhǎng)給藥間隔。同時(shí)，由于ICU住院的患者接受CVVH治療的目的不同（如腎臟替代、液體管理、炎癥介質(zhì)清除等），患者殘余腎功能不同，心功能不全、肝功能不全、高熱、水腫等病理狀態(tài)導(dǎo)致循環(huán)動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，導(dǎo)致萬(wàn)古霉素的體內(nèi)過(guò)程呈現(xiàn)出顯著個(gè)體差異性，從而對(duì)治療藥物劑量的確定產(chǎn)生困難（見(jiàn)圖2）。

圖2 萬(wàn)古霉素在接受CVVH治療的重癥患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征Fig.2 Pharmacokinetics profiles of vancomycin in critical ill patients receiving CVVH

目前臨床指南推薦，萬(wàn)古霉素用于治療重癥感染時(shí)，應(yīng)給予按照實(shí)際體質(zhì)量計(jì)算25～30 mg／kg的負(fù)荷劑量，以迅速達(dá)到有效血藥濃度，建議維持血藥濃度＞10 mg／L預(yù)防細(xì)菌耐藥產(chǎn)生［6-7］。以此評(píng)價(jià)，目前國(guó)內(nèi)藥物治療監(jiān)測(cè)少、治療達(dá)標(biāo)率低，并且仍舊有相當(dāng)大比例監(jiān)測(cè)以谷濃度5～10 mg／L作為目標(biāo)［20］。本研究入組患者的血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以顯著低于推薦負(fù)荷劑量的1 g萬(wàn)古霉素作為首次治療劑量，連續(xù)監(jiān)測(cè)8 h血藥濃度保持＞10mg／L，能夠在啟動(dòng)治療的12 h內(nèi)有效達(dá)標(biāo)，但個(gè)體間表現(xiàn)出明顯的差異，部分病例在連續(xù)監(jiān)測(cè)12 h后仍觀(guān)察到較高的藥物濃度（＞20 mg／L），對(duì)給藥間隔的確定帶來(lái)了困難，有必要在第一次給藥后即進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)來(lái)指導(dǎo)后續(xù)治療。

CVVH治療患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程表現(xiàn)為藥物分布減慢，分布容積減低，藥物清除率明顯減低，藥物清除半衰期明顯延長(zhǎng)。萬(wàn)古霉素1 g靜脈滴注60 min作為首劑給藥可以有效維持初始12 h內(nèi)治療達(dá)標(biāo)，但患者體內(nèi)藥物代謝過(guò)程存在顯著的個(gè)體差異性，有必要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)來(lái)指導(dǎo)給藥劑量和用藥間隔的調(diào)整。

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（編校：王儼儼）

Pharmocokinetics of vancomycin in patients receiving continuous veno-venous hemofiltration

SHAN Ti-chao1，WANG Hai-shan1，GUO Rui-chen2，GU Da-jian3，WU Da-wei1Δ

（1.Department of Critical Care Medicine，Qilu Hospistal of Shandong University，Jinan 250012，China；2.Institute of Clinical Pharmacology，Qilu Hospital of Shandong University，Jinan 250012，China；3.Department of Pharmacy，Qianfoshan Hospital of Shandong Province，Jinan 250012，China）

ObjectiveTo investigate the pharmacokinetics of vancomycin in critical ill patients receiving continuous veno-venous hemofiltration（CVVH），analyse the effect of CVVH on vancomycin pharmacokinetic processes，and provide reference for treatment of vancomycin in special groups.MethodsIn Qilu Hospital of Shandong University，9 vancomycin-treated ICU patientswho

CVVH therapy from January 2010 to December2011 were selected as objects.The patients received an initial therapy of1 g vancomycin.The peripheral venous blood were collected before administration and at the time of0.5，1，1.5，2，3，4，6，8 h after administration.Serum vancomycin concentrationsweremeasured with fluorescence polarization immunoassay（Abbott AxSYM Plus system）.Vancomycin pharmacokinetic parameterswere driven by DAS 2.0.ResultsAll of9 patients'APACHE scorewas（23± 4），and SOFA score was（14±4）.The pharmacokinetic analysis gave a result of tα＝0.3 h，Vd＝17.0 L，tβ＝16.8 h，CL＝3.0 L／h.And the pharmacokinetic parameters of vancomycin in 6 anuria patients receiving CVVH therapy was tα＝0.4 h，Vd＝15.5 L，tβ＝18.9 h，CL＝2.5 L／h. Conclusion CVVH therapy could reduce the elimination rate in patients with renal insufficiency，which is especially obvious in anuria patients. Therapeutic drugmonitoring is necessary because individual difference of vancomycin metabolic processes is significant in these CVVH patients.

vancomycin；continuous veno-venous hemofiltration（CVVH）；phamocokinetics；therapeutic drugmonitoring；critical caremedicine

R692.5

A

1005－1678（2014）08－0142－04

國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科建設(shè)項(xiàng)目（2011－873）

單悌超，男，碩士，醫(yī)師，研究方向：重癥患者藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)，E-mail：shantichao＠126.com；吳大瑋，通信作者，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向：重癥患者呼吸支持及抗感染治療，E-mail：wdw.55＠163.com。