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    高效陽離子交換色譜法測定鹽酸考來維侖片中有機(jī)胺雜質(zhì)的研究

    2014-09-14 02:15:42張偉任連杰周長明呂雯韓春霞
    中國生化藥物雜志 2014年8期
    關(guān)鍵詞:甲磺酸雜質(zhì)鹽酸

    張偉,任連杰Δ,周長明,呂雯,韓春霞

    (1.北京市藥品檢驗(yàn)所,北京100035;2.賽默飛世爾科技(中國)有限公司,北京100007)

    高效陽離子交換色譜法測定鹽酸考來維侖片中有機(jī)胺雜質(zhì)的研究

    張偉1,任連杰1Δ,周長明1,呂雯1,韓春霞2

    (1.北京市藥品檢驗(yàn)所,北京100035;2.賽默飛世爾科技(中國)有限公司,北京100007)

    目的建立高效陽離子色譜法測定鹽酸考來維侖片中有機(jī)胺雜質(zhì)含量的方法。方法采用高效陽離子交換色譜對鹽酸考來維侖片中有機(jī)胺雜質(zhì)進(jìn)行定量研究,對該方法進(jìn)行線性范圍、檢測限的確定以及準(zhǔn)確度、精密度驗(yàn)證,并進(jìn)行初步應(yīng)用。結(jié)果該方法可以在33min內(nèi),同時(shí)定量測定癸胺(decylamine)、雜質(zhì)A(aminoquat)、雜質(zhì)B(aminodihexylquat)和雜質(zhì)C(decylaminoquat)4種有機(jī)胺類雜質(zhì)。各個(gè)雜質(zhì)在6.32~58.52μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,回歸方程的線性相關(guān)系數(shù)均大于0.9978。鹽酸考來維侖片中測定有機(jī)胺雜質(zhì)的回收率為102.9%~114.6%,RSD為1.8%~2.4%(n=9)。結(jié)論該方法簡單、快速、準(zhǔn)確,可用于鹽酸考來維侖片中有機(jī)胺雜質(zhì)的測定。

    離子交換色譜;有機(jī)胺;鹽酸考來維侖

    高脂血癥是動脈粥樣硬化的主要發(fā)病因素之一,與心腦血管疾病的發(fā)生直接相關(guān),常用血脂調(diào)節(jié)藥主要有他汀類、貝特類、煙酸類、膽酸螯合劑類等,它們調(diào)節(jié)血脂的效果各有差異,各類藥物均存在不同的不良反應(yīng)[1-3]。作為新型的血脂調(diào)節(jié)藥膽酸螯合劑類藥物具有離子交換樹脂的作用,主要有考來烯胺(消膽胺)、考來替泊以及最新上市的鹽酸考來維侖,具有與膽酸的親和力更強(qiáng)的特點(diǎn),因此可以降低使用劑量,從而減少胃腸道的不良反應(yīng)[4]。

    鹽酸考來維侖的化學(xué)名為1-氯-2,3環(huán)氧丙烷,[6-(丙烯胺基)-己基]三甲胺氯化物和N-烯丙基癸胺氯化物的烯丙胺多聚體[5-6]。作為具有親水性而又不溶于水的聚合物,對其質(zhì)量控制一直是個(gè)難點(diǎn),特別是相關(guān)雜質(zhì)的控制。相關(guān)研究鮮有報(bào)道。僅在美國藥典征求意見稿中有所涉及,對于鹽酸考來維侖的質(zhì)量控制主要集中在甘氨膽酸鹽結(jié)合力、氯化物、溴化物、氯甲代氧丙環(huán)(表氯醇)、水溶性胺類、烯丙胺、有機(jī)溶劑等方面。而對其中可能存在的主要有機(jī)胺類相關(guān)雜質(zhì)(包括工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì))的控制更是未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本文建立了高效陽離子交換色譜法測定鹽酸考來維侖片中有機(jī)胺相關(guān)雜質(zhì)的新方法,同時(shí)對4種有機(jī)胺類雜質(zhì)進(jìn)行定量分析,試驗(yàn)結(jié)果表明,本方法可簡便、靈敏、準(zhǔn)確的測定相關(guān)雜質(zhì),為該品種的有機(jī)胺類雜質(zhì)控制提供了研究方案。

    1 材料與方法

    1.1 材料與儀器 Dinoex BioLC ICS-3000色譜系統(tǒng)(賽默飛世爾公司),包括帶有真空脫氣單元的GS50的四元梯度泵、AS50色譜柱箱以及配有電導(dǎo)檢測器和陽離子抑制器;色譜數(shù)據(jù)采集和處理采用Chameleon 6.5色譜工作站;AG245電子天平(METTLER TOLEDO梅特勒托利多)。

    癸胺(decylamine,美國Sigma公司)、雜質(zhì)A(aminoquat)、雜質(zhì)B(aminodihexylquat)、雜質(zhì)C(decylaminoquat)。雜質(zhì)對照品(美國International Laboratory公司),鹽酸考來維侖片(北京某制藥公司,規(guī)格為625mg,批號為20130801,20130802,20130803)。

    1.2 溶液的配制

    1.2.1 稀釋液:5mmol/L鹽酸溶液(37%鹽酸0.45 mL加水至1000mL)-乙腈(7∶3)。

    1.2.2 雜質(zhì)混合對照品儲備液:精密稱取溴化季銨鹽氫溴酸鹽(雜質(zhì)A)對照品10.56 mg、溴化季銨鹽氫溴酸鹽(雜質(zhì)B)對照品9.70mg、溴化季銨鹽氫溴酸鹽(雜質(zhì)C)對照品9.64mg,置25m L量瓶中;另精密稱取癸胺對照品64.10 mg,置10 mL量瓶中,加稀釋劑溶解并稀釋至刻度,搖勻;精密量取1mL至上述25mL量瓶中,加稀釋劑溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得4種雜質(zhì)的對照品儲備液(濃度分別為雜質(zhì)A 0.3051mg/mL、癸胺0.3158 mg/mL、雜質(zhì)B 0.2926mg/mL、雜質(zhì)C 0.3111mg/m L)。

    1.2.3 線性對照品溶液:依次精密量取對照品儲備液7.5、5.0、2.5、1.0mL,分別置50mL量瓶中,加稀釋劑稀釋至刻度,搖勻,即得雜質(zhì)A濃度分別為45.76、30.51、15.25、6.10μg/mL,鹽酸癸胺濃度分別為47.37、31.58、15.79、6.32μg/mL,氯化季銨鹽雜質(zhì)B鹽酸鹽濃度分別為43.89、29.26、14.63、5.85μg/mL,氯化季銨鹽雜質(zhì)C鹽酸鹽濃度分別為46.67、31.11、15.56、6.22 μg/mL的線性對照品溶液L1、L2、L3、L4。

    1.2.4 空白輔料溶液:精密稱取按鹽酸考來維侖片劑處方量混合的空白輔料粉末適量(約相當(dāng)于鹽酸考來維侖200mg),置離心管中,精密加入稀釋劑10mL,渦旋30 s,離心5 min,上清液以0.22μm濾膜濾過,取續(xù)濾液,即得。

    1.2.5 供試品溶液:取本品10片,稱重,計(jì)算平均片重,研細(xì),取適量(約相當(dāng)于鹽酸考來維侖200mg),精密稱定,置離心管中,精密加入稀釋劑10 mL,渦旋30 s,離心5 min,上清液以0.22μm濾膜濾過,取續(xù)濾液,即得。

    1.2.6 系統(tǒng)適用性溶液:取1.2.3中L2溶液作為系統(tǒng)適用性溶液1;取1.2.3中L4溶液作為系統(tǒng)適用性溶液2。臨用現(xiàn)配。

    1.3 色譜條件 色譜柱為羧酸基陽離子交換柱(Dionex IonPac CS17 RFIC 250 mm×4 mm),預(yù)柱(Dionex IonPac CG17 RFIC 50mm×4mm)流動相為甲磺酸(50mmol/L):乙腈:水,梯度洗脫(見表1),流速為1.2mL/min,柱溫為40℃,進(jìn)樣體積為100μL,電導(dǎo)檢測器,抑制器(Dionex CSRS300,4mm)。進(jìn)樣前用流動相沖洗色譜系統(tǒng)至基線穩(wěn)定。每天分析結(jié)束后,用至少30 mL超純水沖洗色譜柱至初始狀態(tài)。

    表1 洗脫條件Tab.1 Elution requirement

    1.4 方法的驗(yàn)證

    1.4.1 系統(tǒng)適應(yīng)性:精密量取系統(tǒng)適用性溶液1 100μL,注入離子色譜儀,連續(xù)進(jìn)樣6次,記錄色譜圖,考察分離度及進(jìn)樣精密度。另精密量取系統(tǒng)適用性溶液2 100μL,注入離子色譜儀,記錄色譜圖,考察各雜質(zhì)峰的信噪比。

    1.4.2 專屬性考察:精密量取稀釋劑、空白輔料溶液、供試品溶液各100μL,注入離子色譜儀,記錄色譜圖。

    1.4.3 線性范圍與檢測限:將4種有機(jī)胺類雜質(zhì)對照品配制成系列濃度的對照品溶液,分別進(jìn)樣分析,以各個(gè)雜質(zhì)的濃度及相應(yīng)的峰面積進(jìn)行線性回歸分析。

    1.4.4 精密度考察

    ①重復(fù)性:精密稱取制劑粉末300 mg,平行制備6份,按1.2.4項(xiàng)下配制方法配制,分別精密量取100μL注入離子色譜儀,記錄色譜圖,按外標(biāo)法以峰面積分別計(jì)算各雜質(zhì)的含量。

    ②中間精密度:由不同分析人員在不同天數(shù)精密稱取制劑粉末各6份,按1.2.4配制方法配制,分別精密量取100μL注入離子色譜儀,記錄色譜圖,按外標(biāo)法以峰面積分別計(jì)算各雜質(zhì)的含量。

    1.4.5 準(zhǔn)確度考察:取按本品處方量混合的空白輔料粉末約122mg,精密稱定,共9份。分別精密加入一定量的混合對照品儲備液,制備成高、中、低3個(gè)濃度(分別各雜質(zhì)限度濃度的50%,100%、150%)的供試品溶液,每個(gè)濃度配制3份。分別進(jìn)樣測定,按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算各雜質(zhì)含量。將所得含量與加入的標(biāo)準(zhǔn)量進(jìn)行比較,計(jì)算回收率。

    1.4.6 耐用性考察

    ①溶液的穩(wěn)定性:取重復(fù)性溶液1于室溫放置12 h,每隔3 h進(jìn)樣1次,記錄色譜圖,計(jì)算各雜質(zhì)峰面積的RSD%。

    ②色譜條件變化:考察其他色譜條件不變的情況下,分別降低色譜柱溫度5℃、增加和降低流速0.1mL/min條件下,色譜系統(tǒng)測定結(jié)果的穩(wěn)定性。

    1.5 供試品測定 取3批鹽酸考來維侖片,按照1.2.4項(xiàng)下制備供試品溶液。精密量取雜質(zhì)混合對照品儲備液適量,加稀釋劑定量稀釋成每1m L中含雜質(zhì)A 27.10μg,癸胺28.02μg,雜質(zhì)B 27.15μg,雜質(zhì)C 26.89μg的溶液,作為對照品溶液。精密量取供試品溶液和對照品溶液各100μL,分別注入色譜儀,記錄色譜圖,以峰面積按外標(biāo)法計(jì)算各雜質(zhì)含量。

    2 結(jié)果

    2.1 系統(tǒng)適應(yīng)性 各雜質(zhì)與相鄰色譜峰的分離度均大于1.5(見圖2),各雜質(zhì)峰面積的RSD均低于5%。系統(tǒng)適用性溶液2的檢測靈敏度均能達(dá)到信噪比大于10(見表2)。

    表2 系統(tǒng)適用性測定結(jié)果Tab.2 Results of system suitability test

    圖1 系統(tǒng)適用性溶液1的典型色譜圖Fig.1 HPLC chromatography of system suitability

    2.2 專屬性考察 供試品溶液各雜質(zhì)分離度均符合要求;稀釋劑、空白輔料對各雜質(zhì)的測定無干擾(見圖3)。

    圖2 專屬性考察的液相色譜圖Fig.2 HPLC chromatography of specificity study

    2.3 線性與檢測限除癸胺相關(guān)系數(shù)為0.9978外,其他各雜質(zhì)相關(guān)系數(shù)均大于0.999,說明各雜質(zhì)的線性相關(guān)性良好。當(dāng)信噪比(S/N)為3時(shí),測定各雜質(zhì)的檢出限均達(dá)到0.4μg/m L(見表2)。

    表2 4種有機(jī)胺雜質(zhì)的線性范圍及檢測限Tab.2 Linear ranges and limits of detection of4 impurities

    2.4 精密度考察

    2.4.1 重復(fù)性:測定的平均結(jié)果分別為雜質(zhì)A 0.047%、癸胺0.052%、雜質(zhì)B 0.009%、雜質(zhì)C 0.025%,RSD分別為0.9%、2.4%、4.0%、2.6%。

    2.4.2 中間精密度24份樣品各雜質(zhì)含量的RSD分別為4.0%、3.1%、4.1%、3.2%。

    2.5 準(zhǔn)確度考察 各個(gè)雜質(zhì)的回收率分別為雜質(zhì)A 102.4%、癸胺102.1%、雜質(zhì)B101.7%、雜質(zhì)C 100.5%,回收率數(shù)據(jù)的RSD分別為2.0%、1.3%、3.9%、1.8%。

    2.6 耐用性考察 雜質(zhì)A峰、癸胺峰、雜質(zhì)B峰、雜質(zhì)C峰面積RSD分別為6.0%、1.9%、5.4%、6.6%。本方法耐用性良好(見表3)。

    表3 耐用性考察結(jié)果Tab.3 Results of robustness test

    2.7 供試品測定 取3批鹽酸考來維侖片,按照1.2.4項(xiàng)下制備供試品溶液,并按照1.4.7項(xiàng)下對供試品進(jìn)行測定,測定結(jié)果見表4,供試品色譜圖見圖3。

    表4 樣品中的有機(jī)胺雜質(zhì)含量Tab.4 Contents of organic amine in Colesevelam Hydrochloride tablets

    圖3 鹽酸考來維侖片樣品有機(jī)胺雜質(zhì)的HPLC色譜圖Fig.3 HPLC chromatogram of organic amine in Colesevelam Hydrochloride tablets

    3 討論

    3.1 色譜條件的選擇

    3.1.1 流動相的選擇

    ①流動相組成的選擇:對于陽離子型化合物的測定,通常通過在流動相中加入甲磺酸來提高化合物的響應(yīng)。但是,甲磺酸濃度太低,化合物響應(yīng)低,甲磺酸濃度太高,基線波動值會增高。通過嘗試不同濃度的甲磺酸,最終確定50mmol/L的甲磺酸最合適。在僅有水相和甲磺酸相的情況下,雜質(zhì)B和雜質(zhì)C出峰太慢,峰形差,且影響工作效率,流動相中加入乙腈后發(fā)現(xiàn),洗脫時(shí)間減少,提高了工作效率。隨著流動相中乙腈比例的增大,洗脫時(shí)間相應(yīng)減少,故最終確定乙腈比例使用40%,即抑制器的最高耐受值。

    ②比例的選擇:水相、甲磺酸相、乙腈相不同比例下,色譜峰的出峰時(shí)間有所不同,分離度不同,為保證各雜質(zhì)與相鄰色譜峰的分離度均大于1.5,最終確定本實(shí)驗(yàn)色譜條件。

    3.1.2 柱溫的選擇:考察了不同柱溫下色譜條件的系統(tǒng)適用性,發(fā)現(xiàn)隨著柱溫升高,峰形變銳,分離度增大,柱壓降低,故最終確定采用40度柱溫,得到良好的色譜峰,且保護(hù)柱子。

    3.2 目前,有機(jī)胺的測定方法主要有熒光法[7],高效液相色譜法[8]以及離子交換電霧檢測法[9],本試驗(yàn)建立了一種利用陽離子交換色譜法同時(shí)測定4種有機(jī)胺雜質(zhì)含量的方法,該方法簡便、快速、準(zhǔn)確。不僅可以用于鹽酸考來維侖原料及制劑的相關(guān)雜質(zhì)控制,也為具有親水性而又不溶于水的聚合物類型藥物中有機(jī)胺類雜質(zhì)的質(zhì)量控制提供了一種方法。

    [1]王誼,呂昊宇,蔣建勤.藥物治療高脂血癥的作用機(jī)制[J].西北藥學(xué)雜志,2014,27(2):188.

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    [3]齊麗彤,孫躍民,李樹仁,等.苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣復(fù)合制劑治療高血壓病合并高脂血癥的有效性和安全性[J].中國新藥雜志.2013,(18):2159-2163.

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    [5]USP Pending Monograph.Colesevelam.2012USP.http://www.usp. org/usp-nf/pending-monographs.

    [6]http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=search.jsp&q=colesevelam&mid.

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    Research of organic am ine impurities in Colesevelam Hydrochloride by high performance cationic exchange chromatogrphy

    ZHANGWei1,REN Lian-jie1Δ,ZHOU Chang-ming1,LVWen1,HAN Chun-xia2

    (1.Beijing Institute for Drug Control,Beijing 100035,China;2.Thermo Fisher Scientific(China)Co.,Ltd,Beijing 100007,China)

    ObjectiveTo set up method for determining impurities content of organic amine in Colesevelam Hydrochloride tablet by using high performance cationic exchange chromatography.MethodsQuantitative research of organic amine impurities in Colesevelam Hydrochloride tablet was detected by using high performance cationic exchange chromatography.To validate the linearity range and limit of detection,as well as accuracy and precision,and tentatively apply this method.ResultsThis method could simultaneously determine four organic amine impurities:decylamine,aminodihexylquat,decylaminoquat and aminoquat in 33min.The linear relation of each impurity was excellentwithin the range of6.32μg/mL~58.52 μg/mL(r>0.9978),the recovery was between 102.9%~114.6%with RSD between 1.8%~2.4%(n=9).Conclusion This method is simple,rapid and accurate to determine impurities content of organic amine in Coleserelam Hydrochloride.

    ion exchange chromatography;organic amine;Colesevelam Hydrochloride

    R917

    A

    1005-1678(2014)08-0170-04

    張偉,男,碩士,主管藥師,研究方向:藥物分析,E-mail:maximer325@sohu.com;任連杰,通信作者,男,碩士,副主任藥師,研究方向:藥物分析,E-mail:warenlj@hotmail.com。

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