希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效系統(tǒng)評(píng)價(jià)

江小梅 彭杰文 蕭劍軍

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，早期診斷率比較低，就診時(shí)多發(fā)生轉(zhuǎn)移，其手術(shù)治療患者中40%～50%出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移[1]。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌往往難以根治切除，化療成為了其主要的治療手段。希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑方案越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床，為了比較其與氟尿嘧啶聯(lián)合治療的標(biāo)準(zhǔn)方案療效，本次研究收集了2000年1月至2012年12月相關(guān)的研究文獻(xiàn)，對(duì)希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料檢索

選擇2000年至2012年國(guó)內(nèi)外希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的相關(guān)文獻(xiàn)，研究分組已經(jīng)分為希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑組與其他方案治療組，2組患者的性別、年齡和國(guó)籍等方面的資料無(wú)限制條件。機(jī)器檢索應(yīng)用萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、Cochrane圖書館。中文檢索詞主要有樂(lè)沙定、奧沙利鉑、希羅達(dá)、卡培他濱、轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，英文檢索詞主要有eloxatin,oxaliplatin,capecitabine,capecitabine,metastatic colorectal cancer等。經(jīng)初步閱讀初次篩檢的文獻(xiàn)摘要，對(duì)可能合格的文獻(xiàn)下載全文并閱讀篩檢。同時(shí)進(jìn)行文獻(xiàn)索源和手工檢索引文。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 包括：①試驗(yàn)設(shè)計(jì)：在中外文期刊上發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)。②研究對(duì)象：經(jīng)臨床病理學(xué)檢查為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。③干預(yù)措施：希羅達(dá)(卡培他濱)聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)以影響因子最高1篇納入研究。⑤遵循意向性分析原則。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 包括：①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②綜述文獻(xiàn)、病例報(bào)道、數(shù)據(jù)不完整或者缺失的文獻(xiàn)。③文獻(xiàn)評(píng)價(jià)Jadad評(píng)分低于3的文獻(xiàn)。④研究結(jié)果不能體現(xiàn)臨床療效。⑤違反意向性分析原則。

1.2.3 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用改良的Jadad評(píng)分量表進(jìn)行，<3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，≥3分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。提取的研究文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)包括研究時(shí)間、作者、研究對(duì)象樣本量、平均年齡等基本數(shù)據(jù)，以及有效率(RR)、中位生存期(OS)、完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、中位有效持續(xù)時(shí)間(DR)、中位治療失敗時(shí)間(TTF)等臨床療效數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取均由2名研究人員獨(dú)立完成，存在分歧時(shí)討論解決。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料計(jì)算合并相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，以點(diǎn)估計(jì)及95%可信區(qū)間表示。連續(xù)資料未提供均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差的以中位數(shù)表示。本次研究中均為2分類數(shù)據(jù)，采用優(yōu)勢(shì)比(OR)以及95%可行區(qū)間(95% CI)表示。文獻(xiàn)的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，若P>0.05，I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若P≤0.05，I2>50%時(shí)，則考慮使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。發(fā)表偏移采用漏斗圖表示，發(fā)表偏移檢驗(yàn)采用Egger檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況

共檢索文獻(xiàn)125篇。仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)摘要，核對(duì)作者和內(nèi)容，排除重復(fù)的以及無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)，初步篩選出15篇，按照文獻(xiàn)納入和排除的標(biāo)準(zhǔn)，最終確定納入meta分析的文獻(xiàn)共7篇。其中中文文獻(xiàn)2篇，英文文獻(xiàn)5篇。7篇納入研究文獻(xiàn)的特征及原始數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的特征及基本資料

注：mCRC： 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。CR:完全緩解；PR：部分緩解；TTP：腫瘤進(jìn)展時(shí)間；OS：總生存期;PFS:腫瘤未出現(xiàn)進(jìn)展生存期；RR：有效率；TTF：中位治療失敗時(shí)間；DR：有效持續(xù)時(shí)間；SD：疾病穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 7個(gè)研究分析顯示，研究組治療有效率為17.60%(161/915)，與對(duì)照組有效率18.65%(169/906)比較，2組總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.90，95%CI(0.77，1.05)，P=0.174]。見(jiàn)圖1。

2.2.2 中位生存期 6個(gè)研究組(n=885)的中位生存期與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.065，95%CI(-0.158，0.028)，P=0.173]。見(jiàn)圖2。

2.2.3 中位無(wú)疾病生存期 7個(gè)研究(n=915)的中位無(wú)疾病生存期與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.046，95%CI(-0.136，0.045)，P=0.323]。見(jiàn)圖3。

3 討論

隨著生活水平的提高和生活方式的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，國(guó)外結(jié)直腸癌的發(fā)病率占惡性腫瘤第2～3位，在我國(guó)惡性腫瘤中位居第3～5位，嚴(yán)重危害人群健康[9]。由于結(jié)直腸癌早期診斷較為困難，確診時(shí)腫瘤組織常呈晚期病變，手術(shù)治療是結(jié)直腸癌的主要治療手段，而術(shù)后進(jìn)行化療則是避免病情復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，術(shù)后化療顯得尤其重要。氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，因?yàn)橹委熡行矢?，患者生存期有效延長(zhǎng)，生活質(zhì)量明顯提高而被認(rèn)為是治療結(jié)直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)方案[10]。近年來(lái)，隨著醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，氟尿嘧啶新一代藥物希羅達(dá)(卡培他濱)的出現(xiàn)，臨床上應(yīng)用希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌越來(lái)越廣泛。

圖1 2組不同方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌總有效率比較

圖2 2組不同方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中位生存期的比較

圖3 2組不同方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中位無(wú)疾病生存期的比較

本次研究結(jié)果顯示，希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌總有效率達(dá)17.60%(161/915)，與對(duì)照組(氟尿嘧啶聯(lián)合組)比較，總有效率、中位生存期、中位無(wú)疾病生存期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑方案與氟尿嘧啶聯(lián)合方案中治療效果上相似，其機(jī)理可能由于希羅達(dá)是氟尿嘧啶類新一代的口服靶向治療藥物，具有選擇性的腫瘤內(nèi)活化作用，能更有效地作用于病變腫瘤組織。奧沙利鉑屬于第三代鉑類化療藥物，其抗癌活性廣泛，無(wú)交叉耐藥性。希羅達(dá)與奧沙利鉑聯(lián)合治療患者取得了較好的效果[11]。國(guó)際大規(guī)模的Ⅱ、Ⅲ期臨床對(duì)照試驗(yàn)，以及希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑大樣本量臨床對(duì)照試驗(yàn)[12-13]研究結(jié)果表明，希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑與氟尿嘧啶相比具有相同的治療效果。因此對(duì)于轉(zhuǎn)移性或者進(jìn)展性結(jié)直腸癌術(shù)后輔助性化學(xué)治療，希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑治療可以作為同氟尿嘧啶聯(lián)合方案的一線治療方案。

研究顯示，希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者白細(xì)胞減少、脫發(fā)、口腔炎等不良反應(yīng)均較低[14]，可能是因?yàn)橄Ａ_達(dá)，因靶向作用明顯，藥物的特異性較高，全身的氟尿嘧啶的濃度減低，減輕了藥物引起的全身性的不良反應(yīng)；而奧沙利鉑常見(jiàn)的神經(jīng)毒性常呈可逆性改變，無(wú)腎毒性，且骨髓抑制、胃腸道等副反應(yīng)輕，無(wú)需水化減毒，與氟尿嘧啶聯(lián)合方案相比較輕，口服治療患者易于接受，治療依從性較好[15]。

綜上所述，希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌與傳統(tǒng)應(yīng)用氟尿嘧啶聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案相比，在總有效率、中位生存期、中位無(wú)疾病生存期等方面相似，具有較好的治療效果，且治療不良反應(yīng)輕，治療依從性較好，可以作為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案。

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