老年食管癌患者調(diào)強放療同期奈達鉑化療最大耐受劑量

段 偉 康 婷 喬 健 劉寧寧 劉 敏

(延安大學附屬醫(yī)院腫瘤科，陜西 延安 716000)

食管癌同期放化療被認為是標準治療。國內(nèi)雖然也進行了同期放化療的廣泛研究,但化療的給藥方法、藥物劑量、周期數(shù)差別很大，尚無標準。到目前為止，國內(nèi)同期放化療食管癌化療劑量的遞增試驗，選擇的是傳統(tǒng)的氟尿嘧啶+順鉑(5-Fu+DDP)兩藥。鑒于5-Fu+DDP(FP)方案毒副作用大，老年患者常難以耐受，因此FP方案同步放化療在老年食管癌患者中并沒有得到廣泛應用。奈達鉑是第二代鉑類化合物，消化道及腎臟毒性明顯低于順鉑，而且奈達鉑單藥對晚期食管癌有效率為 51.7%〔1，2〕。本試驗為了確定老年患者同步放化療奈達鉑的最大耐受劑量(MTD)，進行劑量遞增試驗。

1 材料與方法

1.1臨床資料 2011年2月至2012年1月我院病理證實的食管鱗癌患者18例，其中男10例，女8例,年齡60～70歲，中位年齡65 歲，卡氏評分(KPS)≥70分。臨床分期標準參照高獻書等〔3〕提出的CT分期標準：Ⅰ期2例，Ⅱa期7例，Ⅱb期6例，Ⅲ期3例。

1.2入組、排除及退出標準 入組標準：白細胞計數(shù)(WBC)≥4.0×109/L，血小板(PLT)≥100×109/L，血紅蛋白(HGB)>110 g/L；肝腎功能正常；無食管瘺;未接受過胸部放療或化療；無嚴重并發(fā)癥；早期或病期能手術而因內(nèi)科疾病如心臟病、高血壓等不能手術或不愿手術者；均知情同意。排除標準：伴有其他部位惡性腫瘤病史；有嚴重的心肺并發(fā)癥，有其他嚴重疾病(如6個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死)；4 w內(nèi)曾接受過放療。退出標準：患者要求退出；發(fā)生嚴重不良事件;病情進展；不能按試驗計劃進行。

1.3放療設備與藥物 德國西門子6MV-X線高能直線加速器，美國醫(yī)科達CMS三維治療計劃系統(tǒng)；奈達鉑(NDP)(10 mg/支)，購自南京東捷藥業(yè)有限公司。

1.4研究方法 ①放療：采用調(diào)強放射治療，計劃設計根據(jù)國際輻射單位和測量委員會(ICRU)50號報告中關于照射靶區(qū)的規(guī)定，確認大體腫瘤體積(GTV)：為食管原發(fā)病灶。以影像學(如食管造影片)顯示和(或)內(nèi)鏡(食管鏡)所示的腫瘤長度。腫大轉移淋巴結為影像學顯示的轉移淋巴結(GTVnd)。并參照中國醫(yī)學科學院標準，臨床靶體積(CTV)：包括GTV、GTVnd+淋巴引流區(qū)，CTV在GTV和GTVnd四周均放0.8～1.0 cm(平面)，上下方向均放3～5 cm，或在有淋巴結腫大轉移的CT層面的上下各外放1.5～2.0 cm。同時包括淋巴結轉移率較高的相應淋巴引流區(qū)域。計劃靶體積(PTV)：在CTV基礎上各外放0.5 cm。并勾畫正常組織肺、脊髓及心臟。物理師根據(jù) PTV、 肺和脊髓的體積直方圖(DVH)設計出優(yōu)化的治療方案，95%PTV 56～60 Gy/2 Gy/28～30 F。正常組織受量均控制在安全范圍之內(nèi)。②化療：起始劑量為20 mg/m2，放療1 d用藥,以后每周用藥1次,共6次。遞增劑量為奈達鉑5 mg/m2。每劑量組5例，如無劑量限制毒性(DLT)出現(xiàn)則進入下一劑量組,直到出現(xiàn)DLT，出現(xiàn)DLT的前一劑量即為MTD。如該劑量組有1例出現(xiàn)DLT，同一劑量再做3例，如不出現(xiàn)可升至下一劑量組，反之則停止試驗。

1.5MTD的確定 DLT的次一級劑量水平即為MTD。DLT定義為3級或3級以上毒性反應，具體標準為：①血液學毒性：3級WBC或中性粒細胞減少≥7 d；3、4級PLT減少；3、4級HGB減少。②非血液學毒性：3級上消化道反應≥7 d或4級上消化道反應；3級或3級以上的放射性食管炎、放射性肺炎、 肝腎功能損傷。

1.6觀察指標和評判標準 ①近期療效評定采用世界衛(wèi)生組織(WHO)實體瘤療效標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，以CR+PR計算有效率。②毒副反應觀察：按美國腫瘤放射治療協(xié)作組織(RTOG)毒性判斷標準進行評價。

2 結 果

2.1劑量遞增和MTD 從奈達鉑20 mg·m-2·w-1開始，放療第1、8、15、22、29、36天用藥，共 6次。當進行到奈達鉑30 mg·m-2·w-1時，1例出現(xiàn)了DLT(放療劑量40 Gy/2 Gy/20 F時)，DLT為Ⅲ度骨髓抑制及Ⅲ度放射性食管炎。隨即入組3例，其中2例出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制(放療劑量46 Gy/2 Gy/23 F時)。該實驗隨之終止，未進入下一劑量組。奈達鉑25 mg·m-2·w-1為MTD。

2.2不良反應觀察 見表1。無惡心、嘔吐、肝、腎功能異常。

表1 治療相關不良反應

2.3有效率 從放療結束之日起開始隨訪，隨訪率為100%，隨訪8～14(10.2)個月。在放療結束時和放療后1、3個月接受胸部CT和胃鏡檢查以評價療效，CR 16.7%(3/18)，PR 55.6%(10/18)，SD 11.1% (2/18)，總有效率(CR+PR)72.2%。1例死亡，1例8.2個月后腫瘤遠處轉移，另1例1.2 年后遠處轉移伴野內(nèi)局部復發(fā)，其余15例至隨訪截止日均存活。

3 討 論

多項研究表明〔4，5〕，食管癌同步放化療療效優(yōu)于單純放療。因此，同步放化療已成為美國、歐洲等國家不能手術食管癌患者的標準治療方案。FP方案是食管癌同步放化療的標準方案。然而，老年食管癌患者能否耐受FP方案存在較大爭議。奈達鉑即順-二氨基甘醇酸鉑，是新一代鉑類抗癌藥。馬劍波等〔6〕研究表明奈達鉑每周化療同步放療治療老年食管癌近期療效較好,骨髓抑制加重,但可耐受。胡偉國等〔7〕研究表明三維適形放射治療同步奈達鉑化療能明顯提高食管癌的近期療效，且不良反應可耐受。

本研究發(fā)現(xiàn)奈達鉑同步化療主要DLT為骨髓抑制和放射性食管炎。與王玉斌等〔8〕的報道結果相似，但本研究有效率偏低，這可能和研究對象為60歲以上老年人有關。且本地為山區(qū)，居民營養(yǎng)狀況一般，體質(zhì)一般有關。總之，老年食管癌調(diào)強放療同期奈達鉑化療25 mg·m-2·w-1是安全可行的，且毒副反應可耐受。遠期生存率需要進一步隨訪。

4 參考文獻

1Taguchi T，Wakui A，Nabeya K，etal.A phase Ⅱ clinical study of cis-diammine glycolato platinum，254-S，for gastrointestinal cancers.254-S gastrointestinal Cancer Study Group〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho，1992；19(4)：483-8.

2Hirata S，Yatsuyanhgi E，Yamazki H，etal.Neoadjuvant chemotherapy for esophageal cancer by administration of nedaplatin alone〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho，2000；27(2)：221-6.

3高獻書，陳 坤，周志國，等.放射治療食管癌CT分期的研究〔J〕.河北醫(yī)科大學學報，2003；24(3)：153-4.

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6馬劍波，季 斌.奈達鉑加同步放射治療老年食管癌有效性及安全性觀察〔J〕.交通醫(yī)學，2010;24(3)：308-12.

7胡偉國，宋啟斌.三維適形放療同步奈達鉑化療治療食管癌的近期療效觀察〔J〕.腫瘤防治研究，2009;36(9):781-3.

8王玉斌，徐瑩玲，陳文俊，等.食管癌同期放化療中奈達鉑劑量遞增臨床Ⅰ期試驗〔J〕.腫瘤學雜志，2011;17(8)：595-8.