利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染重癥肺炎的療效觀察

秦紅梅 冀 紅

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 大連 116011)

近年來，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染肺炎在醫(yī)院重癥感染性肺炎中占首位〔1〕。傳統(tǒng)應(yīng)用萬古霉素治療MRSA感染肺炎的療效確切，但藥物不良反應(yīng)(ADR)時有發(fā)生，限制其在臨床上的廣泛應(yīng)用。利奈唑胺是第1個上市的惡唑烷酮類合成抗生素，可用于治療MRSA引起的感染。目前，國外對萬古霉素與利奈唑胺治療MRSA感染療效比較已有文獻(xiàn)報道〔2〕，本文擬比較利奈唑胺和萬古霉素治療MRSA感染肺炎臨床療效及ADR。

1 資料與方法

1.1研究對象 2011年1月至2012年2月在我院呼吸科住院病原學(xué)已確診為MRSA感染重癥肺炎的患者120例，隨機分為對照組和治療組各60例，年齡35～75歲。對照組應(yīng)用萬古霉素治療，男34例，女26例。治療組應(yīng)用利奈唑胺治療，男28例，女32例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會2006年制定的《醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)；②合并一種至多種疾病，除13例因首次痰培養(yǎng)檢出MRSA未使用過其他抗生素外，其余患者分別使用過頭孢二代、頭孢三代、氟喹諾酮類、碳青霉烯類等抗生素；③排除接受其他醫(yī)學(xué)治療，或?qū)芜虬泛腿f古霉素過敏的患者。兩組一般資料差異無顯著性(P>0.05)。

1.2給藥方法 在整個研究過程中，根據(jù)病情需要均給予相應(yīng)的補液、止咳、化痰、霧化吸入、營養(yǎng)支持等對癥治療。治療組給予利奈唑胺靜脈滴注600 mg/次，2次/d。對照組給予萬古霉素靜脈滴注1 g/次，2次/d。治療7～14 d。治療前后進行痰細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)鑒定和藥敏感試驗。采用一次性吸痰管咽喉深部取痰液標(biāo)本。痰培養(yǎng)采用梅里埃全自動細(xì)菌鑒定儀進行細(xì)菌鑒定。藥敏試驗采用Kirby-Bauer法(K-B)紙片擴散法。結(jié)果判定按2005年美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(NCCIS)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3療效評價標(biāo)準(zhǔn) 按我國衛(wèi)生部藥政局標(biāo)準(zhǔn)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》〔1〕，根據(jù)患者臨床癥狀、體征、實驗室檢查、細(xì)菌學(xué)檢查、X線胸片檢查等進行綜合評定。按照痊愈、顯效、進步、無效4級評定。①痊愈：患者癥狀體征、實驗室檢查、細(xì)菌學(xué)檢查、X線胸片檢查恢復(fù)正常；②顯效：上述指標(biāo)有一項未完全恢復(fù)正常；③進步：患者癥狀有所減輕，但不是十分明顯；④無效：藥物治療3 d后癥狀體征無改善或反而加重。⑤總有效率=痊愈+顯效+有效。采用藥物不良反應(yīng)量表(TESS)評定安全性，評定時間與治療時間同步。

1.4統(tǒng)計方法 采用SPSS13.0軟件進行t和χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 對照組總有效率為73.33%(顯效率53.33%，痊愈18例，顯效14例，有效12例，無效16例)，與治療組為88.33%(顯效率61.67%，痊愈28例，顯效9例，有效16例，無效7例)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.043)。

2.2細(xì)菌學(xué)療效比較 治療組細(xì)菌消除率〔96.67%(58/60)〕高于對照組〔90.00%(54/60)，P=0.039〕。兩組治療前均分離到MRSA，藥敏試驗對利奈唑胺和萬古霉素均敏感。

2.3安全性結(jié)果 對照組和治療組皮疹、瘙癢；頭痛、發(fā)熱；惡心、嘔吐、腹瀉等常見不良反應(yīng)發(fā)生率相近(P=0.062)。血紅蛋白下降；白細(xì)胞下降；血小板減少利奈唑胺組高于萬古霉素組(P=0.041)。聽力下降、局部靜脈炎、紅人綜合征、腎功損害、肝功損害等發(fā)生率萬古霉素組高于利奈唑胺組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率〔n(%)〕

3 討 論

我國MRSA感染的重癥肺炎發(fā)生率約為33%～90%〔3〕，治療MRSA感染的重癥肺炎主要藥物是萬古霉素和利奈唑胺，臨床應(yīng)用各有其特點。

本研究顯示治療MRSA感染的重癥肺炎萬古霉素和利奈唑胺的總有效率均高于70%，對MRSA均未耐藥，療效肯定。治療組臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效略高于對照組。其中原因可能有以下幾點：①利奈唑胺可用于治療由需氧的革蘭陽性菌引起的感染。利奈唑胺的體外抗菌譜還包括一些革蘭陰性菌和厭氧菌。而萬古霉素對革蘭陰性菌無效，MRSA感染的重癥肺炎患者部分同時伴有革蘭陰性菌感染，因此影響了萬古霉素的療效。而利奈唑胺是細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，通過與細(xì)菌50 S亞基的23 S核糖體RNA上的位點結(jié)合，從而阻止形成70 S始動復(fù)合物，破壞細(xì)菌轉(zhuǎn)譯，抑制蛋白質(zhì)合成，發(fā)揮殺菌和抑菌的雙重作用〔4〕。利奈唑胺通過以上與其他抗菌藥物不同的作用機制抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，因此與其他類別的抗菌藥物間不具有交叉耐藥性。②由于利奈唑胺不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，因此在具有本質(zhì)性或獲得性耐藥特征的革蘭陽性細(xì)菌中，都不易與其他抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥，在體外也不易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。研究表明，通常導(dǎo)致陽性細(xì)菌對作用于50S核糖體亞單位的抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的基因?qū)芜虬窡o影響，包括存在修飾酶、主動外排機制及細(xì)菌靶位修飾和保護作用〔5〕。而萬古霉素分子量較大，通過生物膜跨膜轉(zhuǎn)運的能力偏低，導(dǎo)致肺組織的藥物濃度不足，不能有效控制細(xì)菌生長。③在抗菌藥物的分級管理中，利奈唑胺和萬古霉素同被列入特殊管理類別。在沒有確診或高度懷疑細(xì)菌感染的證據(jù)或沒有預(yù)防指征時，使用利奈唑胺和萬古霉素可能不會給患者帶來益處，且有增加耐藥細(xì)菌產(chǎn)生的風(fēng)險。本次研究所選取樣本均為病原學(xué)診斷明確為MRSA感染肺炎患者。由于萬古霉素使用了大約超過50年，MRSA對萬古霉素的敏感性已逐漸降低。MRSA感染的重癥肺炎患者多機體抵抗力差，伴有其他基礎(chǔ)疾病，病史較長，耐藥性較強，更使得萬古霉素治療的效果下降明顯。而利奈唑胺在我國上市時間短，應(yīng)用較少，耐藥更是稀少。

此次研究對使用利奈唑胺的患者每周進行全血細(xì)胞計數(shù)的檢查，尤其是用藥超過1 w，或以前有過骨髓抑制病史，或合并使用能誘導(dǎo)發(fā)生骨髓抑制的其他藥物，或患慢性感染既往或目前合并接受其他抗菌藥物治療的患者。對發(fā)生血紅蛋白下降、白細(xì)胞下降、血小板減少的患者醫(yī)師曾考慮停用利奈唑胺，最終權(quán)衡利弊僅3例停用。目前認(rèn)為血小板減少與骨髓抑制，免疫介導(dǎo)有關(guān)〔6〕。本研究中，發(fā)生血紅蛋白下降、白細(xì)胞下降、血小板減少的患者中有4例年齡超過60歲，因此推測，發(fā)生血紅蛋白下降、白細(xì)胞下降、血小板減少與年齡有關(guān)?；颊吣挲g大，則機體免疫功能下降，提示血紅蛋白下降、白細(xì)胞下降、血小板減少以免疫介導(dǎo)的可能性大。本研究結(jié)果顯示巨核細(xì)胞數(shù)正常，因此進一步推測利奈唑胺起血小板減少的機制是免疫介導(dǎo)而非骨髓抑制?；谝陨喜涣挤磻?yīng)，在應(yīng)用利奈唑胺引過程中應(yīng)密切監(jiān)測血紅蛋白下降、白細(xì)胞下降、血小板減少等動態(tài)變化趨勢，必要時采取停藥、加用升血小板、升血紅蛋白、升白細(xì)胞等藥物措施，根據(jù)患者臨床實際狀況合理用藥。其中1例紅人綜合征為正常速度輸注萬古霉素下發(fā)生，值得注意。與萬古霉素相比，利奈唑胺不是細(xì)胞色素酶p450(CYP)的誘導(dǎo)劑，不能由人CYP代謝，且具有肝、腎雙通道排泄的特點，因此，利奈唑胺肝、腎損害發(fā)生率較少，這也與此次研究結(jié)果相符。

4 參考文獻(xiàn)

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6葉 忠，徐榮良，鄭 興，等.長療程高劑量利奈唑胺致可逆性血小板減少1例 〔J〕.中國新藥與臨床雜志，2008;27(5)：394-5.