激素聯(lián)合他克莫司和咪唑立賓治療伴乙肝病毒感染的狼瘡性腎炎10例

吳艷英 盧雪紅 于宏宇 劉聲茂 陳想娜

(吉林大學第二臨床醫(yī)院腎病內(nèi)科，吉林 長春 130041)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)病變可累及多個器官和組織，腎臟是最常受累的器官，狼瘡性腎炎(LN)是我國最常見的繼發(fā)性腎小球腎炎。在我國，乙型肝炎病毒(HBV)感染已超過1億人，不乏出現(xiàn)合并HBV感染的LN患者，研究顯示大劑量激素和免疫抑制劑的應用可以引起HBV的激活復制，導致肝臟損害加重。本文回顧性分析10例LN合并HBV感染患者給予小劑量甲潑尼龍、咪唑立賓、他克莫司及阿德福韋酯聯(lián)合治療，取得較好的療效，避免出現(xiàn)嚴重毒副反應。

1 對象與方法

1.1一般資料 2009年11月至2012年10月在我院住院行腎穿刺活檢確診的LN合并HBV感染的病例10例，均符合美國風濕病學會1997年修訂的SLE分類診斷標準〔1〕，有完整的病史及實驗室檢查記錄，女8例，男2例，年齡15～50歲，病程1個月～7年，排除過敏性紫癜腎炎、乙型肝炎相關性腎炎及糖尿病等所繼發(fā)的腎損害，血清HBV抗原陽性，其中Ⅱ型LN 3例，Ⅲ型2例，Ⅳ型4例，Ⅴ型1例。

1.2方法

1.2.1腎組織病理檢查 所選患者均行腎穿，標本分別做光鏡、免疫熒光檢查，部分標本送電鏡檢查。按照2003年修訂的LN分型國際腎臟病學會/腎臟病理學會(ISN/RPS)標準進行病理分型〔2〕。Ⅰ型：輕微病變型LN；Ⅱ型：系膜增生性LN；Ⅲ型：局灶性LN；Ⅳ型：彌漫性LN；Ⅴ型：膜性LN；Ⅵ型：終末期硬化性LN。

1.2.2治療方法 甲潑尼龍 32 mg/d，布雷迪寧150 mg/d (頓服)，他克莫司 0.05～0.1 mg·d-1·kg-1，體重 (血藥濃度維持在2～6 ug/L)，阿德福韋酯(10 mg/d)。治療過程中如出現(xiàn)谷丙轉氨酶升高給予保肝降酶治療，暫不停藥，如有HBV-DNA滴度明顯升高立即停藥。同時包括其他治療：①一般治療：預防感冒，常規(guī)低鹽低脂飲食，血清白蛋白(ALB)過低者適當補充白蛋白；②抗凝、改善循環(huán)治療；③治療期間可繼續(xù)使用血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑，如血壓控制不滿意則給予鈣離子拮抗劑。

1.2.3觀察指標 (1)24 h尿蛋白定量；(2)ALB；(3)血肌酐、尿素氮；(4)肝功能(ALT)、甘油三酯、膽固醇；(5)SLE疾病活動指數(shù)(SLEDAI)評分；(6)HBV-DNA滴度；(7)他克莫司血藥濃度。

1.2.4療效評定 (1)完全緩解：24 h尿蛋白定量﹤0.3 g，血漿ALB﹥35 g/L，腎功能正常，肝功能正常，HBV-DNA滴度﹤1×105/L；(2)部分緩解:24 h尿蛋白定量較治療前下降50%，血漿ALB較治療前升高，﹥30 g/L，腎功能正常，肝功能ALT下降，HBV-DNA滴度﹤1×105/L；(3)無效：臨床癥狀及實驗室檢查未見明顯改善。

1.2.5統(tǒng)計學方法 應用SPSS11.5軟件行t和χ2檢驗。

2 結 果

2.1療效評價 10例患者中，5例(50%)完全緩解，3例(30%)部分緩解，2例(20%)無效，總有效率80%。

2.2實驗室檢查 24 h尿蛋白定量在治療2 w時即開始出現(xiàn)明顯下降(P<0.05)，在8 w至療程結束顯著下降(P<0.01)；ALB在治療2 w時明顯上升(P<0.05)，4 w時已顯著上升(P<0.01)，直至療程結束；總膽固醇在治療24 w時較治療前比較顯著下降(P<0.05)，甘油三酯在治療第12周時與治療前比較明顯下降(P<0.05)，治療24 w時較治療前比較差異更顯著(P<0.01)，直至治療結束；患者在治療過程中肌酐、尿素氮平穩(wěn)波動，谷丙轉氨酶較治療前好轉；SLEDAI評分在治療8 w時較治療前比較顯著下降(P<0.05)，治療24 w時較治療前比較差異更顯著(P<0.01)。見表1。

2.3HBV-DNA滴度檢測 10例患者治療前HBV-DNA滴度均>1×106/L，用藥后每4周檢測HBV-DNA滴度，治療48 w后患者HBV-DNA滴度有8例﹤1×105/L，較治療前明顯好轉，2例無降低，略有升高。

2.4他克莫司血藥濃度 波動在2.20～5.68 μg/L之間，平均藥物濃度保持在3.83～4.79 μg/L的水平，呈平穩(wěn)波動。

2.5不良反應 治療過程中，10例患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應。4例出現(xiàn)輕微胃腸道反應，表現(xiàn)為食欲減退、腹瀉，3例出現(xiàn)輕度轉氨酶升高，經(jīng)保肝治療后恢復正常，1例治療24 w時HBV-DNA滴度略有升高，但肝功能無明顯損害，因其24 h尿蛋白定量及血ALB無明顯好轉，停止治療，另1例HBV-DNA滴度升高的患者出現(xiàn)轉氨酶升高(ALT高于正常值3倍)，經(jīng)保肝治療2 w未見明顯下降，在治療24 w時24 h尿蛋白定量及血白蛋白無明顯好轉，停止治療，所有患者均未出現(xiàn)腎功能損害、骨髓抑制等免疫抑制劑的毒性反應。

表1 治療前、后各觀察指標變化情況±s，=10)

3 討 論

我國是乙肝大國，約25%為慢性乙型肝炎病人〔3〕。臨床上常見合并HBV感染的LN患者。目前對LN的治療主要是免疫抑制治療，包括糖皮質(zhì)激素聯(lián)合細胞毒藥物及其他免疫抑制劑。此類患者在接受激素免疫抑制劑治療的同時，可以引起HBV的激活復制，導致肝臟損害加重，甚至出現(xiàn)肝功能衰竭，危及生命。很多學者及腎臟病臨床醫(yī)生都在尋找一種有效的且副作用小的方案來解決該問題。4年來，本院嘗試應用小劑量激素聯(lián)合他克莫司、咪唑立賓及阿德福韋酯治療此類患者。阿德福韋酯是一種小分子單核苷酸類似物。研究表明，阿德福韋酯使HBV DNA滴度迅速降低，使ALT和天冬氨酸轉移酶(AST)恢復正常率提高，并能顯著改善肝臟組織炎癥壞死反應，改善肝組織纖維化〔4,5〕。咪唑立賓是一種咪唑類核苷。能夠特異性抑制T、B淋巴細胞的分裂和增殖，進而產(chǎn)生免疫抑制作用〔6〕。由于其毒性相對較低，過去的十五年中，咪達唑侖常常用來代替硫唑嘌呤，成為免疫抑制藥物的一個組成部分，用來治療腎移植患者、IgA腎病、SLE、兒童腎病綜合征(NS)、激素耐藥和激素依賴性NS〔7〕。他克莫司是一種大環(huán)內(nèi)酯類強效免疫抑制劑，通過對鈣調(diào)素的抑制作用、對T細胞的活化作用、對T輔助細胞依賴型B細胞增生的抑制作用及對淋巴因子及受體表達的抑制而達到免疫抑制作用。最初主要用于肝移植及腎移植等器官移植后的排斥反應，近年一些學者提出用他克莫司治療NS。Miao等〔7〕應用低劑量的他克莫司和潑尼松聯(lián)合治療輕度系膜增性腎病綜合征患者，6個月后完全緩解(96.66%)，部分緩解(3.33%)。在對照組中完全緩解(90%)，部分緩解(10%)；他克莫司組在第2周開始即出現(xiàn)尿蛋白的下降和血清白蛋白的升高，對照組出現(xiàn)在1個月后。Tanaka等〔8〕闡述了霉酚酸酯、他克莫司、咪唑立賓與激素多藥聯(lián)合治療LN的可靠療效及安全性。Szeto等〔9〕報道了他克莫司對V型LN療效，他克莫司組完全緩解和部分緩解率分別為27.8%和50%，對照組分別為15.8%和47.4%，他克莫司組無嚴重的不良影響。

本研究患者在治療過程中肌酐、尿素氮平穩(wěn)波動。治療過程中血壓升高、肌酐上升、高血糖、股骨頭壞死、肝臟損害等不良反應的發(fā)生率低。甲潑尼龍、咪唑立賓、他克莫司及阿德福韋酯聯(lián)合治療合并HBV的LN起效快、緩解率高、不良反應輕，但這一結果尚需更多臨床研究支持。

4 參考文獻

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