從維生素K1注射液不良反應(yīng)/事件分析與其工藝助溶劑吐溫的相關(guān)性

馬禮媛，匡麗清，王 靜，楊 勁

中國(guó)藥科大學(xué)，南京 210009

本研究通過查詢藥品生產(chǎn)企業(yè)ADR信息查詢系統(tǒng)，獲得包括廣東省、海南省、湖南省、四川省、廣西壯族自治區(qū)、福建省、貴州省、河南省、云南省、江西省等10個(gè)省區(qū)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)2002年1月1日～2011年9月15日的維生素K1注射液不良反應(yīng)/事件（ADR/ADE）病例報(bào)告，并對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，探討維生素K1注射液ADR/ADE發(fā)生的原因[1]、相關(guān)機(jī)理及后續(xù)建議，旨在為臨床安全合理用藥提供參考。

1 調(diào)研資料及分析

涉及維生素K1注射液ADR/ADE共4162例次，其中3687例次為單獨(dú)用藥引起的ADR/ADE，475例次為合并用藥引起的ADR/ADE。

1.1 一般情況

ADR/ADE報(bào)告中年齡分布統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。報(bào)告中男女比例為1∶1.3，可能是因?yàn)榕缘奶厥馍砥跊Q定其用藥機(jī)會(huì)較多引起的。各個(gè)年齡段均有不良反應(yīng)發(fā)生，小于10歲的嬰兒或兒童共881例，占21.17%，構(gòu)成比略高于其它各年齡段的構(gòu)成比。說明嬰幼兒生理發(fā)育不全、抗過敏性差。

1.2 用藥劑量情況

ADR/ADE報(bào)告的用藥劑量統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表2。維生素K1注射液說明書中明確指出，用于低凝血酶原血癥時(shí)，每次10 mg，每日1～2次，24小時(shí)內(nèi)總量不超過40 mg。4162例ADR/ADE報(bào)告中，日劑量不超過40 mg的病例共3944例，占94.76%，超過40 mg的病例共175例，占4.20%。此種狀況說明劑量問題不是發(fā)生ADR/ADE的主要因素，體質(zhì)差異等是主要因素。

表1 4162例ADR/ADE報(bào)告的年齡分布

1.3 ADR/ADE類型

ADR/ADE報(bào)告的類型統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表3，其中嚴(yán)重的共311例，占7.47%，其臨床表現(xiàn)見表4。4162例ADR/ADE報(bào)告中，嚴(yán)重病例311例，占7.47%，從表5可以看出，嚴(yán)重病例的臨床表現(xiàn)主要為過敏性休克（110例次，占26.96%）、過敏樣反應(yīng)（77例次，占 18.87%）、呼吸困難（51例次，占 12.50%）、紫紺（25例次，占6.13%）等，累及全身性損害、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等。

表2 4162例ADR/ADE報(bào)告的用藥劑量統(tǒng)計(jì)

表3 4162例ADR/ADE報(bào)告的類型統(tǒng)計(jì)

表4 311例嚴(yán)重ADR/ADE的臨床表現(xiàn)

1.4 ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官統(tǒng)計(jì)

ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表5。

1.5 ADR/ADE轉(zhuǎn)歸

ADR/ADE報(bào)告的轉(zhuǎn)歸統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表6。

2 吐溫-80導(dǎo)致注射劑不良反應(yīng)研究

由于維生素K1水溶性很弱，故在其注射劑中添加吐溫-80作助溶劑。維生素K1發(fā)生ADR/ADE除與藥物儲(chǔ)存情況、遺傳與患者自身體質(zhì)、臨床使用等因素有關(guān)，也考慮加入吐溫-80所致。近年來臨床上含吐溫-80的制劑靜脈注射易引起類過敏反應(yīng)已被業(yè)界所重視[2-3]，如魚腥草注射液[4]和細(xì)辛腦注射液[5]等。相較于靜脈注射的給藥方式，肌內(nèi)和皮下注射發(fā)生不良反應(yīng)的幾率低。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布的維生素K1注射液不良反應(yīng)信息通報(bào)中顯示，95.3%的嚴(yán)重ADR/ADE報(bào)告為靜脈途徑給藥。故在維生素K1注射液中作為增溶劑的吐溫-80，可能是引起類過敏反應(yīng)的主要成分之一。

表5 4162例ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官統(tǒng)計(jì)

表6 4162例ADR/ADE報(bào)告的轉(zhuǎn)歸統(tǒng)計(jì)

吐溫-80，又名聚山梨酯-80，化學(xué)名為聚氧乙烯-20-山梨醇酐單油酸酯，屬多元醇型非離子表面活性劑，由于具有較長(zhǎng)的碳鏈結(jié)構(gòu)，對(duì)親脂性藥物有較好的助溶作用，可用作增溶劑、乳化劑等，為中西藥注射劑的常用輔料之一。吐溫-80靜脈注射引起的不良反應(yīng)主要為類過敏反應(yīng)，不經(jīng)過抗體形成過程，首次靜脈注射給藥即可導(dǎo)致Beagle犬出現(xiàn)明顯的過敏反應(yīng)癥狀，其發(fā)生迅速，難以預(yù)料，并可導(dǎo)致休克、死亡等嚴(yán)重后果[6]。

近年來含吐溫-80的注射劑頻頻引發(fā)不良反應(yīng)，與以下幾個(gè)因素密切相關(guān):

（1）吐溫-80本身具有擴(kuò)張血管、降低血壓和溶血毒性。梁愛華等[7]研究結(jié)果顯示，0.5%吐溫-80及含0.5%吐溫-80的魚腥草注射液給Beagle犬靜脈注射后，動(dòng)物出現(xiàn)明顯的血壓下降，而不含吐溫-80的魚腥草蒸餾液未造成明顯的血壓下降。另有國(guó)外臨床觀察試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)吐溫-80是導(dǎo)致胺碘達(dá)隆臨床病人血壓下降的主要物質(zhì)[8]。雖然吐溫-80是目前吐溫類增溶劑中溶血作用最輕微的，但是依然有諸多研究[9]結(jié)果表明，注射用0.5%吐溫-80可導(dǎo)致兔細(xì)胞溶血。

（2）吐溫-80用量較大。有研究表明吐溫-80所致類過敏反應(yīng)，反應(yīng)強(qiáng)度與濃度成正相關(guān)。羅霞等[10]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)吐溫-80的濃度范圍在0.1～20 mg·mL-1時(shí)RBL-2H3細(xì)胞脫顆粒百分率以及釋放β-氨基己糖苷酶和組胺的量與其濃度呈線性關(guān)系，吐溫-80含量較高的注射液引起RBL-2H3細(xì)胞釋放的組胺的量也較高。中藥注射劑中吐溫-80常用濃度多在0.1%～2%，《部頒中藥標(biāo)準(zhǔn)》收載的中藥注射劑制劑工藝中注明添加吐溫-80者有34種，其含量超過0.5%者就有18種[9]。

（3）吐溫-80含有較多的毒性雜質(zhì)。我國(guó)藥典對(duì)吐溫-80的質(zhì)量要求低于國(guó)外藥典，2010版藥典較2005版藥典相比有所提高，增加了過氧化值、砷鹽、環(huán)氧乙烷和二氧六環(huán)檢測(cè)項(xiàng)目，但仍未明確表示其是否可用于注射劑以及注射用吐溫-80的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和濃度限制[10]。目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的吐溫-80質(zhì)量參差不齊，孫會(huì)敏等[11]采集了全國(guó)5省市7家企業(yè)的18批吐溫-80進(jìn)行質(zhì)量分析，雖然按照2005年版藥典全部產(chǎn)品都合格，但是按照2010年版藥典檢測(cè)，總體不合格率升高為62%。吐溫-80生產(chǎn)廠家所使用的原料——油酸純度普遍偏低，會(huì)引入脂肪酸雜質(zhì)，使得成品顏色較深，為使產(chǎn)品顏色檢查能達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)，在產(chǎn)品中添加過氧化氫脫色。而研究發(fā)現(xiàn)過氧化氫是吐溫-80的致敏原之一，有過氧化氫含量的吐溫-80靜脈注射后，Beagle犬類過敏反應(yīng)高，其血液中組胺濃度也會(huì)明顯升高。

（4）吐溫-80本身的不穩(wěn)定性。在一定條件下會(huì)發(fā)生降解，或與配伍藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，可能引起藥物成分變化，甚至產(chǎn)生有毒有害的物質(zhì)[12]。

而關(guān)于吐溫-80導(dǎo)致類過敏反應(yīng)發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)尚不明確，目前認(rèn)為主要與以下兩條途徑相關(guān):一種是直接誘導(dǎo)肥大細(xì)胞/嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒途徑；另一種是激活補(bǔ)體系統(tǒng)途徑[13]。張嘉等[14]研究表明，吐溫-80直接誘導(dǎo)肥大細(xì)胞/嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒作用，釋放組胺和類胰蛋白酶等生物活性介質(zhì)，且該作用是不依賴于細(xì)胞外游離鈣離子的，該機(jī)制與經(jīng)典的免疫介導(dǎo)的靶細(xì)胞脫顆粒作用機(jī)制不同。另有多個(gè)研究[15-16]均表明，吐溫-80能通過經(jīng)典補(bǔ)體激活途徑和/或旁路補(bǔ)體激活途徑，激活補(bǔ)體系統(tǒng)、激活人體補(bǔ)體系統(tǒng)，是導(dǎo)致類過敏反應(yīng)的基礎(chǔ)之一，經(jīng)由級(jí)聯(lián)反應(yīng)生成過敏毒素后結(jié)合肥大細(xì)胞膜上的補(bǔ)體受體誘發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒。但是否出現(xiàn)過敏反應(yīng)癥狀與機(jī)體補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)藥物的敏感性、機(jī)體對(duì)過敏活性介質(zhì)的敏感性等因素有關(guān)尚待研究。

3 建 議

3.1 提高吐溫-80產(chǎn)品的質(zhì)量

有報(bào)道[11]稱給食蟹猴的后肢靜脈注射5%的吐溫-80注射液（劑量為 50 mg·kg-1），國(guó)外的和國(guó)產(chǎn)的吐溫-80均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)，而猴與人的種屬相近，這說明人對(duì)其的耐受性比較強(qiáng)，質(zhì)量好的吐溫-80在合理劑量下應(yīng)該可以作為注射用輔料使用，并且有學(xué)者認(rèn)為控制吐溫-80質(zhì)量，并將其濃度限定在0.25%以下，可以在保證藥物增溶效果的同時(shí)避免類過敏反應(yīng)的發(fā)生[17]。因此，國(guó)家相關(guān)部門應(yīng)該盡早制定注射級(jí)吐溫-80質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，限定濃度范圍，達(dá)到對(duì)吐溫-80的有效質(zhì)控。同時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該優(yōu)化生產(chǎn)工藝，提高純度，去除雜質(zhì)，最大限度地提高吐溫-80產(chǎn)品的安全性。

3.2 研發(fā)新的輔料或藥物載體系統(tǒng)

劉倩等[18]研究發(fā)現(xiàn)，吐溫-80作為中藥注射劑的輔料，在高于0.0625%的濃度下即存在細(xì)胞毒性，故不能排除在較低濃度下，吐溫-80仍可引發(fā)輕度類過敏反應(yīng)的可能。另外，國(guó)內(nèi)維生素K1注射液說明書提示，首選皮下或肌注，而靜脈給藥方式慎用。但是皮下或肌注亦會(huì)引起嚴(yán)重的過敏/類過敏反應(yīng)和注射部位反應(yīng)（包括疼痛、腫脹、觸痛、紅斑性疹）等[19]。皮下或肌注起效比靜脈注射慢，而臨床上危急重癥的搶救和治療，必須采用靜脈注射，那么臨床醫(yī)生對(duì)病人的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估極其困難。

綜上所述，提示維生素K1注射液的安全隱患，當(dāng)務(wù)之急研制其他注射劑來替代含吐溫-80的維生素K1注射液。一方面可以尋找更安全、適用的藥用輔料，逐步取代吐溫-80；另一方面還可研發(fā)新型藥物傳遞系統(tǒng)，如脂質(zhì)納米粒[20]、脂肪乳等。

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