口服質(zhì)子泵抑制劑合理使用辨析

馬宗強，安洪亮

上海梅山醫(yī)院藥劑科，南京 210039

口服質(zhì)子泵抑制劑合理使用辨析

馬宗強，安洪亮

上海梅山醫(yī)院藥劑科，南京 210039

口服質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors,PPIs）在治療消化道疾病中的地位日益重要，然而使用過程中存在多種問題，尤其是在長程使用和聯(lián)合用藥過程中，據(jù)相關(guān)研究表明可能有增加骨折、心血管疾病及感染的風(fēng)險。本文旨在提示臨床應(yīng)用PPIs應(yīng)注意適應(yīng)證及不同PPIs的特點，關(guān)注合并用藥的相互作用及長期用藥的不良反應(yīng)，加強合理用藥。

質(zhì)子泵抑制劑；合理用藥；處方分析

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）即H+/K+-ATP酶抑制劑，其良好的療效日益受到人們的關(guān)注。本文旨在了解這幾種藥物在我院的使用情況，為臨床的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

資料來源于我院2012年7月至2013年6月所有門診的口服PPIs的處方，共9242份，其中消化科用藥處方為7883（占85.3%），其他科室用藥處方1359張（占14.7%）。

依據(jù)2010版《中國藥典》、第16版的《新編藥物學(xué)》及藥品說明書等相關(guān)規(guī)定，并參考國內(nèi)外的一些文獻，對本調(diào)查數(shù)據(jù)進行分析和統(tǒng)計處理，以求對PPIs的臨床應(yīng)用的合理性進行分析。

2 結(jié)果

處方具體分布為：奧美拉唑2085張（占22.6%），蘭索拉唑3120張（占33.8%），雷貝拉唑3919張（占42.4%），泮托拉唑118張（占1.2%）。雖然每種PPI的適應(yīng)癥基本相同，但是不同適應(yīng)癥的用量及療程[1]有所區(qū)別（見表1）。本次調(diào)查中不合理用藥處方為1137張（占12.3%），單一用藥時，比較規(guī)范（見表2），聯(lián)合用藥時情形比較復(fù)雜（見表3）。

表1 口服質(zhì)子泵抑制劑在不同疾病中的用法及作用特點

表2 單一用藥不合理具體表現(xiàn)

表3 聯(lián)合用藥不合理具體表現(xiàn)

3 討論

3.1 PPI單用藥點評

單一用藥時，不合理處方數(shù)為449張，占4.85%，具體分析如下：

3.1.1 超適應(yīng)癥使用此類處方數(shù)為112張。PPIs的適應(yīng)癥是：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合癥。然而，在本次調(diào)查中，顯示適應(yīng)癥的范圍擴大了，比如腹痛、腹瀉，甚至于醉酒后的不適也在使用，而且使用的時間比較長。雖然有調(diào)查顯示PPIs對腹痛、胃灼熱有療效，但是PPIs同樣也會引起腹痛或腹瀉等不良反應(yīng)?；仡櫻芯匡@示，8周內(nèi)使用過PPIs者，發(fā)生艱難梭菌腹瀉的風(fēng)險會增加[2]。在美國醫(yī)院[3]，使用抑酸藥物，尤其是PPIs治療的患者，發(fā)生艱難梭菌感染相關(guān)的腹瀉的風(fēng)險增加。

3.1.2 長療程使用存在風(fēng)險該類處方數(shù)為124張。由表1可知，在使用PPIs治療酸相關(guān)疾病的療程一般為2～8周，然而，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)患者累積用藥時間遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了一般療程。

通常胃酸的pH值保持在4以下，可以有效地殺死經(jīng)口腔進入體內(nèi)的病原菌，這是機體自身重要的防御機制。對于接受質(zhì)子泵抑制劑進行抑酸治療的患者，如果療程過長，致胃酸缺乏，殺菌功能減弱，將使并發(fā)其它感染（艱難梭菌感染或肺炎等）的風(fēng)險升高。在荷蘭的一項問卷調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，使用抑酸藥物的患者，發(fā)生感染的危險是沒有使用抑酸藥物患者的2.34倍[4]。

PPIs服用史超過一年或服用劑量較高的患者，可能會增加髖骨、腕骨及脊椎骨骨折的風(fēng)險，尤其是50歲以上的人風(fēng)險更高。Yu等[5]研究發(fā)現(xiàn)：老年患者使用質(zhì)子泵抑制劑后，非椎骨骨折的風(fēng)險增加，但骨折增加的風(fēng)險僅在鈣攝入減少時發(fā)生。Corley等[6]研究表明，服用質(zhì)子泵抑制劑的劑量越大，時間越長（不是累積用藥時間），骨折風(fēng)險越高。Roux等[7]對1211名絕經(jīng)后婦女服用奧美拉唑的椎骨風(fēng)險進行前瞻性研究，結(jié)果根據(jù)年齡調(diào)整后表明，服用奧美拉唑者與未服用者的椎骨骨折的風(fēng)險分別為1.89和0.60；多變量分析后發(fā)現(xiàn)，服用奧美拉唑是絕經(jīng)后婦女椎骨骨折顯著的獨立危險因素。因此，美國FDA于2010年5月提出，將在PPIs藥品說明書中加入該類產(chǎn)品可能引起髖骨、腕骨、脊骨骨折的風(fēng)險提示。我國食品藥品監(jiān)督管理總局亦在2013年發(fā)布的第55期藥品不良反應(yīng)信息通報中對此作出了警示。

3.1.3 未注明服藥時間213張?zhí)幏轿醋⒚鞣帟r間，反應(yīng)了臨床用藥的不嚴(yán)謹(jǐn)性。時辰藥理學(xué)研究提示：PPIs服藥時間宜在晨起餐前半小時，此時胃壁細(xì)胞處于興奮期，產(chǎn)生大量“活性泵”，故服用PPIs的抑酸作用最強[1]。

3.2 聯(lián)合用藥處方辨析

該類不合理處方數(shù)為688張，占PPIs相關(guān)處方總數(shù)的7.45%。

3.2.1 合用胃黏膜保護劑，未作時間調(diào)整該類處方數(shù)為94張。膠體果膠鉍為胃黏膜保護劑，口服后在胃液內(nèi)形成溶膠，對PPIs有不同程度的吸附作用，從而降低療效，因此在合用時，應(yīng)避免同時服用，應(yīng)間隔1小時為宜，以保證療效。

3.2.2 合用胃腸動力藥未做時間調(diào)整該類處方數(shù)為317張。胃動力藥多潘立酮、莫沙必利常常與PPIs聯(lián)合應(yīng)用，用于胃食管反流病的治療，以增強療效。但是胃動力藥可以加速胃腸的蠕動，減少PPIs在胃內(nèi)的滯留時間，減少PPIs吸收。而且抗酸藥也會降低胃動力藥的療效，因此，PPIs與胃腸動力藥聯(lián)合使用時，應(yīng)間隔1 h以上。

3.2.3 合用治療心血管疾病的藥物，未作風(fēng)險提示此類處方數(shù)為154張。長期使用PPIs（超過一年）可能使血液中鎂的含量降低，導(dǎo)致低鎂血癥，而常用的一些抗高血壓藥物如利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等，同樣會導(dǎo)致低鎂血癥，而PPIs會加速這一反應(yīng)的發(fā)生，對于長期使用PPIs或合并使用的、且服用抗高血壓藥物的患者，應(yīng)定期監(jiān)測血鎂含量。美國FDA于2012年3月2號對此發(fā)出了警示，提醒臨床注意抗高血壓藥合用PPIs所產(chǎn)生的相互作用。

氯吡格雷、阿司匹林單用或雙聯(lián)抗血小板治療，常用于治療血小板聚集引起的一系列疾病，但常引發(fā)消化性潰瘍或消化道出血等不良反應(yīng)。PPIs是目前治療和預(yù)防氯吡格雷引發(fā)的胃腸道損害的首選藥。與此同時，PPIs會降低氯吡格雷的抗血小板療效。2008年1月法國Gilard教授[8]發(fā)現(xiàn)并報道了奧美拉唑能顯著降低氯吡格雷的抗血小板的效力，導(dǎo)致血栓性不良事件的風(fēng)險增加。2009年Junrlink等[9]揭曉了一項以人群為基礎(chǔ)、跨越6年的巢式對照研究：急性心肌梗死后，接受氯吡格雷治療的患者中，同時使用抑制細(xì)胞色素P4502C19的PPIs（奧美拉唑、蘭索拉唑或雷貝拉唑）會增加心肌梗死再發(fā)的危險性。而泮托拉唑與心梗復(fù)發(fā)再次入院無關(guān)，這可能與泮托拉唑在代謝過程中，對CYP2C19的親和力最低，對氯吡格雷的抑制作用最弱有關(guān)，從而不影響氯吡格雷的抗血小板療效。泮托拉唑除了通過P450同功酶代謝外，還具有獨特的硫酸化Ⅱ相旁路代謝，從而不易與其它藥物發(fā)生代謝酶系的競爭作用，不產(chǎn)生藥物間的相互作用[10]。因此建議對于接受氯吡格雷治療的患者，需要PPIs治療時選用相互作用影響較小的泮托拉唑。

3.2.4 “三聯(lián)”或“四聯(lián)”用藥時，藥物選用不當(dāng)此類處方數(shù)為123張。在治療幽門螺桿菌（HP）感染時，由于HP可深藏于腺體細(xì)胞內(nèi)，單用PPIs或抗菌藥療效不理想，于是出現(xiàn)了PPIs與抗菌藥、鉍劑等組成的“三聯(lián)”或“四聯(lián)”根治療法。但在根治療法中應(yīng)避免奧美拉唑與克拉霉素的合用，因為這兩者合用會提升奧美拉唑的血漿濃度，有增加藥物不良反應(yīng)的可能，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)（頭痛）和胃腸道的不良反應(yīng)（腹瀉）。還應(yīng)避免蘭索拉唑與克拉霉素的合用，兩者合用會發(fā)生舌炎、口腔炎和舌頭變黑的不良反應(yīng)[11]，具體的作用機制尚不清楚，因此兩藥聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)監(jiān)測口腔黏膜的變化，必要時換用其它抗生素，同時減少蘭索拉唑的劑量。據(jù)此提醒臨床在使用根治療法時應(yīng)多注意藥物間的相互作用，選擇合理的藥物聯(lián)用。

總之，隨著PPIs在臨床上的廣泛應(yīng)用，在治療酸相關(guān)性疾病的同時，應(yīng)加強對其使用的監(jiān)督和管理，防止濫用。同時對臨床用藥的合理性給予更多的關(guān)注，尤其在聯(lián)合用藥時，應(yīng)權(quán)衡利弊，合理應(yīng)用，擇優(yōu)選取，從而提高治療療效，降低不良反應(yīng)。

[1] 潘雯，葉曉芬，呂遷洲.質(zhì)子泵抑制劑使用50例合理性點評[J].上海醫(yī)藥，2011，32（9）：425-7.

[2] 李婧，于培，郎奕.質(zhì)子泵抑制劑長期使用安全性評價[J].藥品評價，2011，8（20）：24-8.

[3] Aseen M,Schroeder T,Kramer J,et al.Gastric acid suppression by proton pump inhibitors as a risk factor for clostridium difficile-associated dianhea in hospitalized patients[J].AM J Gastroenterol,2008,103(9): 243-5.

[4] Lahelj RJ,Van Ijzendcorn MC,Janssen MJ,et al. Gastric acid-suppressive therapy and community-acquired respiratory infections[J].Aliment Pharmacol Ther, 2003,18(8):847-51.

[5] Yu EW,Blackwell T,Ensrud KE,et al.Acid-suppressive medications and risk of bone loss and fracture in older adults[J].Calcif Tissue Int,2008,83(4):251-9.

[6] Corley DA,Kubo A,Zhao W,et al.Proton pump inhibitors and histamine-2 receptor antagonists are associated with hipfracturesamongat-riskpatients[J].Gastroenterology,2010,139(1):93-101.

[7] Roux C,Briot K,Gossec L,et al.Increase in vertebral fracture risk in postmenopausal women using omeprazole[J].Calcif Tissue Int,2009,84(1):13-9.

[8] Gilard M,Arnaud B,Cornily Jc,et al.Influence of omeprazole on the antiplatet action of clopidogrel associated with aspirin:the randomized,double-blind OCLA Omeprazole Clopidogrel Aspirin study[J].AM Coll Cardiol,2008,51(3):256-60.

[9] Junrlink DN,Gomes T,Ko.DT,et al.Apopulationbasedstudyofthedruginteractionbetweenproton pump inhibitors and clopidogrel[J].CMAJ,2009,180(7): 713-8.

[10] Mega JL,close SL,Wiviott SD,et al.Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel[J].N Engl J Med,2009,360:354-62.

[11] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知（化學(xué)和生物制品卷）[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：366-73.

Analysis on Reasonable Application of Oral Proton Pump Inhibitors

MA Zong-qiang,AN Hong-liang
Shanghai Meishan Hospital,Nanjing 210039,China

The status of oral proton pump inhibitors(PPIs)in the treatment of gastrointestinal diseases has become increasingly important,however,there are several problems during the use,especially in the long-term use and combination process,related studies indicated that the use of these drugs may increase fractures,cardiovascular diseases and risk of infection.Great caution should be attached to the indications and characteristics of different PPIs,as well as their interactions with other drugs if used in combination and the adverse effects in their long term use,to achieve rational use.

Proton pump inhibitors;Rational medications;Prescription analysis

R969.3

A

1673-7806（2014）02-174-03

馬宗強，男，主管藥師 E-mail:1981707337@qq.com

2013-12-21

2014-01-02