丹參川芎嗪治療結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的療效

馬 華 殷寒秋 曹麗娜 張 婷 李朝虹 蔣培培 殷松樓

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 徐州 221100)

結(jié)締組織病(CTD)是一組多系統(tǒng)、多器官受累的自身免疫性疾病。肺動(dòng)脈高壓(PAH)是CTD的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,其主要特征是肺動(dòng)脈阻力進(jìn)行性升高,最終導(dǎo)致患者右心衰竭而死亡。近十余年來(lái),新技術(shù)和新藥物不斷出現(xiàn),為CTD相關(guān)PAH的治療帶來(lái)了一定的療效和希望，但因價(jià)格及相關(guān)不良反應(yīng)使應(yīng)用受到很大的限制。隨著對(duì)中醫(yī)藥研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)中藥制劑對(duì)PAH的治療具有一定的療效，本課題擬研究丹參川芎嗪對(duì)CTD相關(guān)PAH患者的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集我院2012年8月至2013年12月60例患者年齡45～75歲,均符合上述標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各30例。治療組女26例,男4例,年齡(55.2±5.76)歲；對(duì)照組女24例,男6例,年齡(53.9±4.85)歲；系統(tǒng)性硬化病25例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡21例，干燥綜合征5例，混合性結(jié)締組織病9例。兩組患者年齡、性別無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡45～75歲；②已經(jīng)診斷為CTD相關(guān)性PAH；③心臟彩超：三尖瓣峰流速度>3.4 m/s或肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)>50 mmHg〔1〕；④基線6 min步行距離≥100 m且<450 m。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重阻塞性肺部疾??；②急或慢性器質(zhì)性疾病(呼吸困難除外)導(dǎo)致患者不能完成研究中所要求的必須堅(jiān)持項(xiàng)目(尤其是6 min步行距離測(cè)試)；③有精神疾病、藥物成癮史或其他疾病，患者不能簽署知情同意書或者配合研究試驗(yàn)；④影響完成6 min步行距離測(cè)試的下肢疾?。虎莩鲅ｋU(xiǎn)性增加的疾患(如活動(dòng)性消化性潰瘍、外傷、顱內(nèi)出血或者其他出血)；⑥轉(zhuǎn)氨酶上升超過(guò)正常上限的3倍，血肌酐(Cr)450 μmol/L；⑦患有其他嚴(yán)重心臟病的患者，如：嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈性心臟病、發(fā)病6個(gè)月內(nèi)的心肌梗死；⑧妊娠、哺乳。

1.2.3藥物及儀器 丹參川芎嗪注射液由貴州拜特制藥有限公司生產(chǎn)(批號(hào): H52020959 ),5 ml/支；心臟彩超：ViVid E9 由GE公司生產(chǎn)；內(nèi)皮素(ET)-1由東亞免疫技術(shù)研究所提供；一氧化氮(NO)由南京建成生物工程研究所提供。

1.2.4治療方法 對(duì)照組予以抗凝、擴(kuò)血管、利尿、吸氧等常規(guī)治療,治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以丹參川芎嗪注射液溶入5%葡萄糖注射液或0.9%生理鹽水250 ml中靜滴,每日1次,連用2 w。治療期間,患者不用其他降肺動(dòng)脈高壓藥物。

1.2.5療效評(píng)價(jià)指標(biāo) ①6 min步行距離：由一名指定醫(yī)師進(jìn)行檢測(cè)；②超聲心動(dòng)圖檢測(cè):連續(xù)檢測(cè)5個(gè)心動(dòng)周期,檢測(cè)PASP，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，舒張?jiān)缙诔溆俣?舒張晚期充盈速度(E/A)；由一名指定醫(yī)師進(jìn)行檢測(cè)。③入院次日晨起抽取靜脈血2管，各3 ml，以3 000 r/min離心10 min后，分離血清在-20℃以下保存待測(cè)；采用放免法檢測(cè)ET-1、硝酸還原酶法檢測(cè)NO。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療前后6 min步行距離比較 治療2 w后治療組6 min步行距離(357±16.2)m較對(duì)照組(309±15.4)m增加(P<0.05)。治療前治療組6 min步行距離(259±11.8)m與對(duì)照組(268±12.3)m無(wú)明顯差異(P>0.05)。

2.2兩組患者治療前后超聲心動(dòng)圖比較 治療組PASP較對(duì)照組下降(P<0.05)；治療組E/A較對(duì)照組上升(P<0.05)；治療組LVEF較對(duì)照組上升(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較

2.3兩組患者治療前后血清ET-1、NO含量比較 治療組血清ET-1水平較對(duì)照組下降(P<0.05)；治療組血清NO水平較對(duì)照組上升(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清ET-1、NO含量比較

2.4不良反應(yīng)及并發(fā)癥 兩組患者在全體治療過(guò)程中均未發(fā)生不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

3 討 論

CTD相關(guān)PAH的流行病學(xué)迄今國(guó)內(nèi)沒(méi)有確切資料,法國(guó)、英國(guó)及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的注冊(cè)研究結(jié)果顯示，CTD相關(guān)PAH的發(fā)生率為15%～30%，約占所有PAH的10%〔2〕。與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓相比，CTD相關(guān)PAH有如下特點(diǎn)：多為女性，心輸出量低，預(yù)后更差〔3,4〕。目前公認(rèn)的PAH的病理過(guò)程是因發(fā)生了肺小動(dòng)脈內(nèi)皮損傷、肺血管炎、肺小動(dòng)脈血栓栓塞、致叢性肺動(dòng)脈病變、肺小動(dòng)脈痙攣、肺間質(zhì)廣泛纖維化以及肺組織的免疫反應(yīng)等引起了肺實(shí)質(zhì)及肺血管的破壞，從而導(dǎo)致了PAH的形成〔5,6〕。其中內(nèi)皮受損可引起ET的合成或釋放增加，前列環(huán)素(PGIz)活性增強(qiáng)，血栓素代謝物(TXA)活性減低以及內(nèi)皮來(lái)源的血管舒張因子NO的合成減少等，最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生〔7〕。

近十余年來(lái)，除了傳統(tǒng)治療方法抗凝、氧療、利尿劑、強(qiáng)心苷等外,進(jìn)展較快的治療藥物有前列腺素及類似物、ET受體拮抗劑,5-磷酸二酯酶抑制劑等，但因價(jià)格及相關(guān)不良反應(yīng)使應(yīng)用受到很大的限制。丹參川芎嗪注射液主要成分為丹參素和鹽酸川芎嗪，靜滴后藥物在體內(nèi)吸收完全，分布廣泛，其中以心、肺、腦、肝等血流豐富的器官中藥物濃度最高，具有抗血小板聚集、降低血液黏度、加速紅細(xì)胞流速、改善微循環(huán)的作用,已被用于肺源性心臟病及充血性心力衰竭的治療〔8～10〕。

本研究顯示,應(yīng)用丹參川芎嗪治療CTD相關(guān)PAH可能通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能，從而降低肺動(dòng)脈壓，改善患者的運(yùn)動(dòng)耐量。另外，該藥物使用過(guò)程中無(wú)不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生，且價(jià)格合理，值得在臨床上推廣應(yīng)用。本研究病例尚少，且多為中老年人，希望擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心研究，進(jìn)一步深入探討該藥物降低PAH的相關(guān)機(jī)制。

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