三陰性乳腺癌臨床病理特征及預后指標

余峰彬

(攀枝花學院醫(yī)學院，四川 攀枝花 617000)

三陰性乳腺癌(TNBC)是指免疫組化標記雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體(HER)2均為陰性的乳腺癌。TNBC約占乳腺癌人群的12%～17%〔1〕。此類乳腺癌具有特殊的生物學行為及臨床病理特征，臨床復發(fā)早、進展快、預后差，除手術外，化療是其主要的治療手段。近年來，TNBC逐漸成為國內(nèi)外學者研究的新熱點?，F(xiàn)就TNBC臨床病理及預后的研究進展進行綜述。

1 TNBC概念的由來

Perou等〔2，3〕通過DNA微陣列技術分析乳腺癌手術切除標本的基因表達譜，將乳腺癌分為5個亞型：導管A型、導管B/C型、HER2過表達型、基底細胞樣型和正常乳腺樣型，其分子標記物、預后與治療方法明顯不同(表1)。導管A型和B型起源于腔上皮細胞，ER均為陽性；HER2過表達型和正常型均為高表達基底上皮細胞基因，低表達腔上皮細胞基因；基底樣型起源于導管基底層細胞(肌上皮細胞)，高表達基底上皮細胞分子標志物(即細胞角蛋白，CK5/6、17)，并且ER、PR、HER2均表達缺失，絕大多數(shù)TNBC的基因表達特征與基底細胞樣型乳腺癌相同〔4〕。Parker等〔5〕最近從基因表達角度分析了這些分子亞型代表的異質(zhì)性，并評價了其對預后的影響。

Nielsen等〔6〕用免疫組化方法定義基底細胞樣型乳腺癌(BLBC)，認為ER、PR、HER2陰性表達和細胞角蛋白(CK)5/6或(和)表皮生長因子受體(EGFR)陽性表達的乳腺癌為BLBC，CK5/6是確定BLBC最有效的標記物，特異性為100%，敏感性76%。同時還將TNBC作為BLBC的主要特征，因其免疫組化檢測不表達ER、PR和HER2。TNBC的定義，雖然理論上用基因表達特征定義最為準確，但由于微陣列技術尚未在臨床上常規(guī)開展，Cleator等〔4〕建議采用Nielsen等〔6〕的定義：免疫組化染色ER、PR和HER-2陰性且CK5/6或(和)EGFR陽性。TNBC與BLBC在基因表達譜、免疫表型、組織形態(tài)、臨床表現(xiàn)及預后方面有很多相似之處，據(jù)報道〔7，8〕，約有15%～54%的BLBC可以不同程度地表達ER、PR、HER2的任何一種，而僅有56%～84%的TNBC表達CK5/6和EGFR，兩者間存在著交錯重疊。盡管有研究表明TNBC可以作為BLBC的替代名稱〔9〕，但越來越多的研究表明兩者之間是不同的〔4，10〕，TNBC不是BLBC的理想替代者〔10〕。乳腺癌的分子亞型不是僅僅概括典型的臨床分類標志物，BLBC并非簡單地等同于TNBC〔11〕。因此在閱讀有關文獻和進行相關研究時，要詳細地了解和明確檢測方法(是微陣列基因譜分析還是免疫組化方法)、檢測內(nèi)容和檢測標準(通常將≥10%的腫瘤細胞染色定義為免疫組化陽性〔7〕)。

2 TNBC臨床特征

根據(jù)對ER、PR、HER2判定標準的不同，TNBC約占乳腺癌患者的10%～16.3%〔4，7〕，多發(fā)生于絕經(jīng)前年輕女性，50歲以下非洲裔美國婦女中可達39%〔12〕。Bauer等〔13〕對6 370例TNBC和44 704例非TNBC對比研究發(fā)現(xiàn)，TNBC多見于非西班牙裔黑人和社會經(jīng)濟地位低的西班牙女性；TNBC中大約63%是在60歲以前發(fā)病，平均發(fā)病年齡為54歲，而非TNBC 60歲以前發(fā)病率不足50%，平均發(fā)病年齡為60歲，可見TNBC患者發(fā)病年齡明顯早于非TNBC患者；TNBC組平均腫塊大小為22 mm，明顯大于非TNBC組(17 mm)；TNBC患者臨床分期較高，以Ⅱ期多見(48.6%)，而非TNBC以Ⅰ期多見(45.7%)。

乳腺癌易感基因(BRCA)-1基因突變攜帶者婦女80%～90%為TNBC〔14〕。TNBC和BRCA-1相關性乳腺癌具有許多相似的特征，兩者不僅預后均較差，而且還有相似的分子特征〔4〕：核分級高，ER陰性，細胞核增殖抗原(Ki)-67、CK5/6、EGFR陽性，常表達原癌基因(c-MYC)且p53常發(fā)生突變，而且基因表達分析顯示兩者還有相同的發(fā)病途徑、遺傳性改變。

TNBC以侵襲性的臨床表現(xiàn)為特征，與其他類型相比，有著最差的總生存率(OS)和無病生存期(DFS)〔4，9〕，容易發(fā)生局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率較骨轉(zhuǎn)移高〔4，7〕，更傾向于通過血道轉(zhuǎn)移至腦和肺〔15〕。雖然Dent等〔9〕報道在5年隨訪中TNBC的遠處轉(zhuǎn)移率顯著高于非TNBC(分別為33.9%，22.4%)，2年內(nèi)遠處轉(zhuǎn)移風險逐漸上升，3年時達到高峰，之后可能會有所下降，但其臨床結(jié)果仍較差，死亡風險較高，OS、DFS均較低。Lin等〔16〕回顧性研究了1 042例在Dana-Farber癌癥研究所治療的患者，發(fā)現(xiàn)TNBC遠處轉(zhuǎn)移最常見的位置為肺(41%)、肝(29%)、骨(24%)、胸壁(22%)。53例患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移(46%)，其中16例(14%)在最初發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶時即為腦轉(zhuǎn)移，4例單獨出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。大部分腦轉(zhuǎn)移為腦實質(zhì)的轉(zhuǎn)移，不伴腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移的腦膜轉(zhuǎn)移少見。腦轉(zhuǎn)移較非腦轉(zhuǎn)移的患者死亡率高3.4倍，腦轉(zhuǎn)移1年生存率18.8%。

表1 乳腺癌基因表達譜分子亞型

在影像學檢查方面，一項29例TNBC病人的磁共振成像(MRI)初步研究表明，絕大多數(shù)(28例，97%)為腫塊型病變，表現(xiàn)為典型的惡性增強動力學特征〔17〕。Ko等〔18〕研究顯示，TNBC在乳腺 X線攝影檢查中更多表現(xiàn)為腫塊(49%)或局部結(jié)構(gòu)不對稱(21%%)，少見細小鈣化。Hruska等〔19〕研究報告，分子乳腺成像(MBI)對940名乳房X線攝影顯示乳房組織致密，并且乳腺癌患病危險升高(合并家族史、癌癥病史或接受胸部放療)的婦女進行篩查。結(jié)果從12例被診斷為乳腺癌的患者中檢出13處癌灶，MBI檢出8處。隨訪15個月的375例患者，MBI和乳房X線攝影的敏感性為75%(6/8)對25%(2/8)，特異性分別為93.2%和91.3%。說明MBI敏感性是乳房X線攝影的3倍，并且陽性檢出率更高，特異性相似。MBI的成本與乳房X線攝影和超聲檢查接近，但僅為乳房MRI的1/5。對于有致密乳房組織的乳腺癌高危婦女，MBI可能成為一種篩查工具。Berrington de Gonzalez等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)，BRCA-1基因突變女性進行乳腺X線篩查不宜過早，篩查起始年齡應該延至35歲，早于此年齡篩查帶來的射線暴露危害超過篩查獲益。

目前除手術外，化療是TNBC主要的治療手段。盡管TNBC對蒽環(huán)類、烷化劑和鉑類藥物可能敏感，但患者預后遠比其他分子亞型的乳腺癌患者差，故其治療較為棘手。

3 TNBC病理特征

TNBC和BLBC的病理形態(tài)學特征高度一致，主要表現(xiàn)有〔7，21，22〕：腫瘤細胞呈巢狀、片狀排列，缺乏腺管樣結(jié)構(gòu)；細胞呈合體細胞樣，界線不清楚，可見巨核及奇異核，組織學分級大多為Ⅲ級；推擠性邊緣，腫瘤與周圍組織分界較清楚；伴“緞帶樣”腫瘤結(jié)構(gòu)及地圖樣壞死；腫瘤中心膠原化瘢痕；不同程度的淋巴細胞浸潤；核分裂象多見，核質(zhì)比增大，高有絲分裂計數(shù)；可見梭形細胞及鱗狀上皮化生。Rakha等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)，TNBC中最常見的病理類型是非特殊類型導管癌、化生癌和唾液腺樣癌。Fadare等〔23〕對82例浸潤性小葉癌的免疫標記顯示，17%表現(xiàn)為高組織學分級、ER陰性、CK5/6表達陽性。

4 TNBC預后指標

TNBC是一種高危乳腺癌，其總體預后較差，預后因素與其他類型乳腺癌有所不同。Rakha等〔7〕對1 944例浸潤性乳腺癌患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在16.3%的TNBC中，腫瘤大小、淋巴結(jié)及雄激素受體狀況是最有用的預后標志。Nielsen等〔6〕研究表明，無論淋巴結(jié)狀況和腫瘤大小，EGFR過度表達與較差生存相關，癌基因(c-Kit)表達與預后無相關性。Hernandez-Aya等〔24〕基于1 711例TNBC患病人群，分析了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目對預后的影響，結(jié)果表明TNBC患者淋巴結(jié)陰性組預后明顯好于淋巴結(jié)陽性組，而對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目增加對預后無顯著影響?；虮磉_分析領域的進展給乳腺癌提供了預后評估工具，這些預后評估工具較傳統(tǒng)的臨床病理參數(shù)更有準確性和針對性，如多基因預后評估工具A-評分〔25〕。

Parker等〔5〕在761例未經(jīng)全身治療、淋巴結(jié)陰性的患者中驗證了分子亞型的預后作用，發(fā)現(xiàn)各亞型對無復發(fā)生存(RFS)有顯著影響(P=2.26×e-12)。結(jié)合ER狀態(tài)、組織學分級、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)等常規(guī)指標的多變量分析顯示，各亞型的RFS預后作用仍然顯著。Parker等〔5〕還發(fā)現(xiàn)，只有分子亞型是病理完全緩解(pCR)的顯著變量，隨著復發(fā)危險(ROR)評分的升高，pCR概率也相應地穩(wěn)定升高。隨著ROR達高峰，pCR出現(xiàn)平臺現(xiàn)象，證實在高危乳腺癌中會出現(xiàn)化療顯著耐藥者。

TNBC仍然是異質(zhì)性的，Sasa等〔26〕研究表明，臨床上有必要把TNBC根據(jù)免疫組化染色基底樣標記物(如CK5/6、14、17)不同分為基底型和非基底型，因為二者的預后明顯不同。

5 小 結(jié)

伴隨乳腺癌的基因分型越來越多地被采用，TNBC越來越多的被關注，這類乳腺癌具有自身獨特的臨床病理和分子特征，由于缺乏針對性的治療指南，患者的預后普遍較差。因此，越來越多的針對這一特殊類型乳腺癌的靶向治療藥物被研發(fā)出來并逐步進入臨床試驗階段，化療聯(lián)合分子靶向藥物治療可能會取得更好的效果。多基因預后工具與單一分子標記物相比判斷預后準確率高，但仍有許多與 TNBC 相關的特異性基因有待發(fā)現(xiàn)，且價格昂貴，應用于臨床尚待時日。

6 參考文獻

1Foulkes WD，Smith IE，Reis-Filho JS.Triple-negative breast cancer〔J〕.N Engl J Med，2010;363(20)：1938-48.

2Perou CM，Sorlie T，Eisen MB，etal.Molecular portrait of human breast tumors〔J〕.Nature，2000;406(6797)：747-52.

3Sorlie T，Tibshirani R，Parker J，etal.Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，2003;100(14)：8418-23.

4Cleator S，Heller W，Coombes RC.Triple negative breast cancer：therapeutic options〔J〕.Lancet Oncol，2007;8(3)：235-44.

5Parker JS，Mullins M，Cheang MC，etal.Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes〔J〕.J Clin Oncol，2009;27(8)：1160-7.

6Nielsen TO，Hsu FD，Jensen K，etal.Immunohistochemical and chnical charaterization of the Basal-like subtype of invasive breast carcinoma〔J〕.Clin Cancer Res，2004;10(16)：5367-74.

7Rakha EA，EI-Sayed ME，Green AR，etal.Prognostic markers in triple negative breast cancer〔J〕.Cancer，2007;109(1)：25-32.

8Thike AA，Cheok PY，Jara-Lazaro AR，etal.Triple negative breast cancer clinicopathological characteristics and relationship with basal-like breast cancer〔J〕.Mod Pathol，2010;23(1)：123-33.

9Dent R，Trudeau M，Pritchard KJ，etal.Triple negative breast cancer：clinical features and patterns of recurrence〔J〕.Clin Cancer Res，2007;13(15Pt1)：4429-34.

10Reis-Filho JS，Tutt AN.Triple negative breast cancer：a critical review〔J〕.Histopathology，2008;52(1)：108-18.

11Sorlie T.Introducing molecular subtyping of breast cancer into the clinic〔J〕.J Clin Oncol，2009;27(8)：1153-4.

12Carey LA，Perou CM，Livasy CA，etal.Race，breast cancer subtypes，and survival in the Carolina Breast Cancer Study〔J〕.JAMA，2006;295(21)：2492-502.

13Bauer KR，Brown M，Cress RD，etal.Descriptive analysis of estrogen receptor(ER)-negative，progesterone receptor(PR)-negative，and HER2-negative invasive breast cancer，the so-called triple-negative phenotype：a population-based study from the California cancer Registry〔J〕.Cancer，2007;109(9)：1721-8.

14Turner NC，Reis-Filho JS.Basal-like breast cancer and the BRCA1 phenotype〔J〕.Oncogene，2006;25(43)：5846-53.

15Hicks DG，Short SM，Prescott NL，etal.Breast cancels with brain metastases are more likely to be estrogen receptor negative，express the basal cytokeratin CK5/6，and overexpress HER2 or EGFR〔J〕.Am J Surg Pathol，2006;30(9)：1097-104.

16Lin NU，Claus E，Sohl J，etal.Sites of distant recurrence and clinical outcomes in patients with metastatic triple-negative breast cancer-high incidence of central nervous system metastase〔J〕.Cancer，2008;113(10)：2638-45.

17Chen JH，Agrawal G，F(xiàn)eig B，etal.Triple-negative breast cancer：MRI features in 29 patients〔J〕.Ann Oncol，2007;18(12)：2042-3.

18Ko ES，Lee BH，Kim HA，etal.Triple-negative breast cancer：correlation between imaging and pathological findings〔J〕.Eur Radiol，2010;20(5)：1111-7.

19Hruska CB，Phillips SW，Whaley DH，etal.Molecular breast imaging：use of a dual-head dedicated gamma camera to detect small breast tumors〔J〕.AJR Am J Roentgenol，2008;191(6)：1805-15.

20Berrington de Gonzalez A，Berg CD，Visvanathan K，etal.Estimated risk of radiation-induced breast cancer from mammographic screening for young BRCA mutation carriers〔J〕.J Natl Cancer Inst，2009;101(3)：205-9.

21Livasy CA，Karaca G，Nanda R，etal.Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma〔J〕.Mod Pathol，2006;19(2)：264-71.

22Fulford LG，Easton DF，Reis-Filho JS，etal.Specific morphological features predictive for the basal phenotype in grade 3 invasive ductal carcinoma of breast〔J〕.Histopathology，2006;49(1)：22-34.

23Fadare O，Wang SA，Hileeto D.The expression of cytokeratin 5/6 in invasive lobular carcinoma of the breast：evidence of a basal-like subset〔J〕.Hum Pathol，2008;39(3)：331-6.

24Hernandez-Aya LF，Chavez-Macgregor M，Lei X，etal.Nodal status and clinical outcomes in a large cohort of patients with triple-negative breast cancer〔J〕.J Clin Oncol，2011;29(19)：2628-34.

25Desmedt C，Di Leo A，de Azambuja E，etal.Multifactorial approach to predicting resistance to anthracyclines〔J〕.J Clin Oncol，2011;29：1578-86.

26Sasa M，Bando Y，Takahashi M，etal.Screening for basal marker expression is necessary for decision of therapeutic strategy for triple-negative breast cancer〔J〕.J Surg Oncol，2008;97(1)：30-4.