鹽酸美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療中重度阿爾茨海默病的臨床研究

糜屈+第五永長(zhǎng)

[摘要] 目的 探討鹽酸美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療中、重度阿爾茨海默?。ˋD） 的臨床療效及安全性。 方法 將86例AD 患者隨機(jī)分為鹽酸美金剛聯(lián)合多奈哌齊組（實(shí)驗(yàn)組）和多奈哌齊組（對(duì)照組），在治療前、治療后24周末分別利用簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查（MMSE）評(píng)分量表、AD評(píng)估量表-認(rèn)知部分（ADAS-cog）、日常生活能力（ADL）量表和神經(jīng)精神癥狀問(wèn)卷（NPI）評(píng)估。 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在治療前后ADAS-cog、ADL和NPI及MMSE差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），實(shí)驗(yàn)組的NPI評(píng)分變化高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)AD認(rèn)知功能均有改善，但前者對(duì)NPI的改善更明顯，兩組治療均具有良好的安全性。

[關(guān)鍵詞] 鹽酸美金剛；多奈哌齊；阿爾茨海默病

[中圖分類(lèi)號(hào)] R749.16[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2014）18-0042-03

Clinical research of memantine and donepezil on the treatment of moderate and severe Alzheimers disease

MI Qu1 DIWU Yongchang2

1.Department of Psychiatry，the Third People's Hospital of Huzhou City in Zhejiang Province，Huzhou313000，China；2. Brain Department，Clinical Medical College of Traditional Chinese Medicine，Shanxi University of Chinese Medicine，Xian712046，China

[Abstract] Objective To discuss the effects and security of memantine and donepezil in the treatment of moderate to severe Alzheimers disease（AD）. Methods Eighty-six AD patients were randomly divided into two groups， the observation group was treated by memantine and donepezil， while the control group was treated by donepezil. The mini-mental state examination（MMSE）， ADAS-cog， ADL， NPI were used to evaluate the clinical effects before and after treatment 24 weeks. Results The scores of ADAS-cog，ADL，NPI and MMSE were great significant（P<0.01） in two groups before and after the treatment， the changes of NPI scores in the observation group were significantly higher than in control group （P<0.05），but the adverse reaction of two groups had no significantly difference（P>0.05）. Conclusion Both of the two groups have clinical effect on treatment of AD，but memantine and donepezil is better efficacy than donepezil in NPI， and they are all safe.

[Key words] Memantine； Donepezil； Alzheimer′s disease

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD） 是目前最常見(jiàn)的老年期癡呆疾病，現(xiàn)已成為國(guó)際上嚴(yán)重威脅老年人群生命健康的主要疾病之一[1，2]。癡呆的精神行為癥狀（BPSD）決定患者及其照料者的生活質(zhì)量，是照料者的主要應(yīng)激來(lái)源，已成為目前癡呆患者住院的主要原因[3，4]。目前為止，膽堿脂酶抑制劑（ACHEI）已被成功用于治療AD ，而其中多奈哌齊已被證實(shí)具有較好的臨床療效[5]。鹽酸美金剛為N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑（NMDA），近年來(lái)已成為抗AD一線用藥[6]，被廣泛用于治療AD ，目前認(rèn)為它能夠一定程度上改善AD患者的日常生活能力及運(yùn)動(dòng)功能[7]。本研究采用隨機(jī)對(duì)照的方法觀察單用鹽酸多奈哌齊與鹽酸多奈哌齊聯(lián)用鹽酸美金剛治療中、重度AD的有效性及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2010年1月～2012年6月我院住院患者 86例，其中男32例，女54例，平均年齡（76.22±4.22）歲，隨機(jī)分為兩組， 各43例。24周后研究組脫落1例；對(duì)照組脫落1例，研究組男14例，女29 例，平均年齡（74.0±6.7） 歲，文化（6.5±4.6）年，ADAS-cog（41.2±7.9）分，ADL（40.8±5.8）分，NPI（10.6±3.7）分，MMSE（10.7±2.8）。對(duì)照組男19 例，女24例，平均年齡（74.3±6.7） 歲，文化（7.4±5.0）年，ADAS-cog （41.7±8.2）分，ADL（41.1±7.6）分，NPI（12.9±5.7）分，MMSE（11.0±2.7）。兩組年齡、性別、文化及基線時(shí)ADAS-cog、ADL、NPI、MMSE評(píng)分均無(wú)顯著性差異（P > 0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～80周歲；②符合美國(guó)精神病學(xué)會(huì)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版（DSM-Ⅳ R）的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合美國(guó)神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙和卒中研究所AD和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（NINCDS-ADRDA）制定的可能或很可能AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③簡(jiǎn)易智能量表（MMSE）評(píng)分≤15分；④Hachinski缺血量表（HIS）評(píng)分≤4分；⑤出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙和日常生活能力下降至少6個(gè)月；⑥患者（本人或家屬、監(jiān)護(hù)人等照料者）自愿參加本試驗(yàn)，并同時(shí)簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除AD以外的其他癡呆性疾病。②明顯抑郁癥患者。③有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙及癲癇等不穩(wěn)定性疾病。④對(duì)鹽酸多奈哌齊及鹽酸美金剛過(guò)敏者。

1.3 方法

鹽酸多奈哌齊〔商品名：安理申，衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司生產(chǎn)〕由日本衛(wèi)材制藥有限公司提供，5 mg/片。鹽酸美金剛（商品名：易倍申，丹麥靈北藥廠生產(chǎn)）由丹麥靈北制藥有限公司提供，10 mg/片，用藥時(shí)間為24周。研究組起始劑量為鹽酸多奈哌齊5mg/d和鹽酸美金剛5 mg/d，4周后將鹽酸多奈哌齊加至10 mg/d，鹽酸美金剛加至10 mg/d，一直保持該劑量至觀察結(jié)束。對(duì)照組起始劑量為鹽酸多奈哌齊5 mg/d，4周后加量至10 mg/d，一直保持該劑量至觀察結(jié)束。每日劑量均為1次服用。觀察期間不合用其他促智藥。

1.4 療效指標(biāo)

主要療效指標(biāo)為AD評(píng)估量表-認(rèn)知部分（ADAS-cog）、簡(jiǎn)易智能量表（MMSE）和日常生活能力（ADL）量表，次要療效指標(biāo)為神經(jīng)精神癥狀問(wèn)卷（NPI）[8]。ADAS-cog量表用于評(píng)定患者認(rèn)知功能，主要包括記憶、注意、語(yǔ)言、定向、視空間、理解和操作能力等12個(gè)項(xiàng)目，可有效評(píng)估患者認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度，其評(píng)分范圍為0～75分，分?jǐn)?shù)越低說(shuō)明認(rèn)知功能越好。MMSE量表亦用于判定患者的認(rèn)知功能，主要包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、瞬時(shí)記憶、計(jì)算力和注意力、短時(shí)記憶、語(yǔ)言和結(jié)構(gòu)等認(rèn)知功能，共30項(xiàng)，其評(píng)分范圍為0～30分，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明患者認(rèn)知功能越好。ADL量表用于判定患者日常生活活動(dòng)能力，共20項(xiàng)，其評(píng)分范圍為20～80分，分?jǐn)?shù)越低說(shuō)明患者生活能力越好。NPI量表評(píng)價(jià)患者的精神行為癥狀，主要包括幻覺(jué)、妄想、易激惹、抑郁、焦慮、欣快、淡漠、脫抑制、情緒不穩(wěn)、異常運(yùn)動(dòng)行為、睡眠和飲食等12項(xiàng)，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明患者精神行為癥狀越嚴(yán)重。在治療前、治療24 周末分別進(jìn)行量表和臨床療效評(píng)定。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，多組均數(shù)兩兩比較采用q檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)定

表1結(jié)果表明，兩組藥物治療對(duì)患者均產(chǎn)生了一定效果，表現(xiàn)為ADAS-cog、ADL評(píng)分均下降，而NPI、MMSE評(píng)分均上升，提示采用藥物治療對(duì)AD均具有一定的治療效果；另從兩組間比較來(lái)說(shuō)ADAS-cog、ADL研究組分值比對(duì)照組低，NPI、MMSE研究組分值比對(duì)照組均高，且二者比較差異顯著（P<0.001），提示研究組（鹽酸美金剛+多奈哌齊治療）療效可能優(yōu)于對(duì)照組（多奈哌齊治療）。組間比較，兩組治療終點(diǎn)NPI評(píng)分變化的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。研究組的NPI評(píng)分變化高于對(duì)照組。兩組間ADAS-cog、ADL、MMSE評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

表1 兩組治療前后各量表評(píng)分比較（x±s，分）

注：a聯(lián)合鹽酸美金剛組基線與24周比較；b鹽酸多奈哌齊組基線與24周比較

表2 兩組治療后各量表評(píng)分變化的比較（x±s，分）

2.2 安全性評(píng)價(jià)

研究組不良事件發(fā)生率為30.2%，對(duì)照組為25.6%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.231，P=0.087>0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率在正常范圍，二者差異不顯著，提示兩者均可安全用藥，安全性能均達(dá)標(biāo)。見(jiàn)表3。

表3 兩組主要不良事件發(fā)生情況比較

3 討論

鹽酸多奈哌齊是一種高度特異性的藥物[9]，它能夠可逆性地抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶，但對(duì)外周系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶幾乎沒(méi)有作用[10]。由于鹽酸多奈哌齊對(duì)乙酰膽堿酯酶的特異性抑制作用[11]， 大量臨床研究證明其對(duì)AD 治療的療效相對(duì)較好且副作用較小，與相關(guān)報(bào)道一致，目前已作為治療AD 的首選藥物[12]。精神行為癥狀（BPSD）具體發(fā)生機(jī)制目前仍未弄清[13]，相關(guān)研究表明興奮性氨基酸（ EAA） 能導(dǎo)致神經(jīng)興奮性中毒死亡[14]，形成類(lèi)似AD的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，而通過(guò)阻斷或調(diào)節(jié)谷氨酸受體的某些亞型能使神經(jīng)元免受EAA 的興奮性作用。近年來(lái)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)中樞EAA作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）而產(chǎn)生的氨酸興奮性毒性在BPSD 中起重要的作用[15]，因此NMDA 受體拮抗劑可用于臨床治療BPSD。

鹽酸美金剛作為NMDA受體拮抗劑，早期主要用于治療帕金森病和腦器質(zhì)性疾病[15]，近年來(lái)已被廣泛用于治療AD[16，17]，目前其治療BPSD 的可能機(jī)制如下：①抑制腦內(nèi)Aβ蛋白的生成及其毒性作用；②降低腦脊液中磷酸化Tau 蛋白的濃度；③能夠調(diào)整中樞神經(jīng)遞質(zhì)的平衡；④增加邊緣皮質(zhì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的濃度。鹽酸美金剛能夠通過(guò)上述機(jī)制發(fā)揮作用，從而改善癡呆患者的日常生活能力和運(yùn)動(dòng)功能，其有效性亦得到大量臨床研究的證明。

美國(guó)精神病學(xué)會(huì)（APA）在AD診療指南中指出：聯(lián)合AChEI和美金剛治療比單獨(dú)應(yīng)用AChEI可讓患者更有效獲益，研究顯示兩者聯(lián)合應(yīng)用有相互增效的作用。Gauthier等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究中，觀察了鹽酸多奈哌齊與鹽酸美金剛在治療中重度AD中聯(lián)用的效果。共有404例MMSE評(píng)分在5～14分中、重度AD患者參加，在鹽酸多奈哌齊治療方案中分別加入鹽酸美金剛或安慰劑，其中鹽酸美金剛的用量由5 mg 逐漸增加到20 mg/d，結(jié)果24周后聯(lián)合鹽酸美金剛治療組患者的認(rèn)知程度、行為能力、日常生活能力和總體評(píng)價(jià)均比單用鹽酸多奈哌齊有顯著改善，聯(lián)用時(shí)兩者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均無(wú)明顯改變，說(shuō)明兩者聯(lián)用在治療中重度AD上有一定優(yōu)勢(shì)。近幾年國(guó)內(nèi)外臨床研究顯示，鹽酸美金剛安全且耐受性好，但鹽酸多奈哌齊類(lèi)的膽堿酯酶抑制劑常見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng)，二者聯(lián)用副作用是否加劇也是必須考察的問(wèn)題。

本文通過(guò)ADAS-cog、ADL和NPI及MMSE量表評(píng)分的方式，對(duì)鹽酸美金剛聯(lián)用多奈哌齊對(duì)比單用多奈哌齊組在中、重度阿爾茨默病的療效進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示ADAS-cog、ADL、MMSE量表評(píng)分兩者均無(wú)顯著差異（P>0.05）， 但治療后的聯(lián)用藥物組在神經(jīng)精神癥狀問(wèn)卷（NPI）評(píng)分（5.9±2.8）分低于單用多奈哌齊組的（10.7±2.1）分，提示鹽酸美金剛聯(lián)用多奈哌齊對(duì)阿爾茨默病精神改善方面可能優(yōu)于單用組；另外根據(jù)不良反應(yīng)結(jié)果，兩組藥物均不良反應(yīng)較少，且差異不顯著（P>0.05），提示藥物聯(lián)用后副作用方面仍然未有較大的改變，副作用較少，可以安全使用。

綜上，鹽酸美金剛聯(lián)用多奈哌齊對(duì)中、重度阿爾茨海默病療效優(yōu)于單用多奈哌齊組，且毒副作用較少，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]陳名道. 降低胰島素抵抗藥物與 IGF-Ⅰ——治療阿爾茨海默病另辟蹊徑[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2013， 29（1）： 41.

[2]程青格， 龔其海. 阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展[J]. 遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2013， 36（6）：87.

[3]廖曉艷， 牧本清子， 山川みやえ， 等. 阿爾茨海默病和額顳葉癡呆患者夜間徘徊行為的比較[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志， 2013， 32（1）： 28-32.

[4]楊華， 章健民， 倪建良， 等. 精神科老年患者的住院時(shí)間與成本[J]. 中國(guó)心理衛(wèi)生雜志， 2013， 27（11）： 815-819.

[5]朱寧， 林繼宗， 陳慶狀， 等. 石杉?jí)A甲的抗炎作用及其對(duì)大鼠神經(jīng)干細(xì)胞的保護(hù)作用[J]. 中國(guó)病理生理雜志， 2013， 29（7）： 1160-1164.

[6]章磊，徐蘭霞，徐建國(guó)，等. 四種治療阿爾茨海默病藥物的比較評(píng)價(jià)[J]. 世界臨床藥物， 2013， 34（1）： 59-63，67.

[7]吳盛各， 李陽(yáng)， 魏文峰， 等. 丁苯酞聯(lián)合美金剛治療阿爾茨海默病精神行為異常的臨床研究[J]. 西南國(guó)防醫(yī)藥， 2013， 23（6）： 619-621.

[8] 曹雯煒， 張麗， 鐘根龍， 等. 美國(guó)癡呆最新藥物治療臨床操作指南[J]. Chin J Stroke， 2008， 3（6）： 424.

[9]胡德榮. 鹽酸多奈哌齊與尼莫地平治療血管性癡呆認(rèn)知功能損傷療效分析[J]. 中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志， 2013， 16（20）： 35-36.

[10]趙建法，陳升東，喬莉霞，等. 鹽酸美金剛治療帕金森癡呆的近期臨床效果觀察[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志 （電子版），2013，7 （13）：6100-6102.

[11]范麗偉. 丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊膠囊改善老年性癡呆患者認(rèn)知行為的療效觀察[J]. 成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2013，36（2）：32.

[12]胡昔權(quán). 腦卒中后認(rèn)知障礙評(píng)估與康復(fù)[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2013，33（8）： 598-601.

[13]張馳，張叢，張敬軍. 腦膠質(zhì)瘤致癲癇的研究[J]. 國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2013，40（6）： 440-443.

[14]蘭燁榮，劉素香，張鐵軍，等. 細(xì)辛醚的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床， 2013， 28（2）： 40.

[15]樊哲銘. 鹽酸美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療帕金森癡呆的臨床對(duì)照分析[J]. 中國(guó)社區(qū)醫(yī)師： 醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)， 2013，（5）： 39.

[16]朱敏捷，肖世富，李冠軍，等. 國(guó)產(chǎn)鹽酸美金剛片治療阿爾茨海默病的療效和安全性的多中心隨機(jī)雙盲平行對(duì)照研究[J]. 上海精神醫(yī)學(xué)，2013，25（4）： 244-253.

[17]夏翃，劉衛(wèi)芳，童隆正，等. 阿爾茨海默病的MR圖像三維紋理的灰度游程分析[J]. 北京生物醫(yī)學(xué)工程，2013，32（6）：575-578.

（收稿日期：2014-03-17）

1.4 療效指標(biāo)

主要療效指標(biāo)為AD評(píng)估量表-認(rèn)知部分（ADAS-cog）、簡(jiǎn)易智能量表（MMSE）和日常生活能力（ADL）量表，次要療效指標(biāo)為神經(jīng)精神癥狀問(wèn)卷（NPI）[8]。ADAS-cog量表用于評(píng)定患者認(rèn)知功能，主要包括記憶、注意、語(yǔ)言、定向、視空間、理解和操作能力等12個(gè)項(xiàng)目，可有效評(píng)估患者認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度，其評(píng)分范圍為0～75分，分?jǐn)?shù)越低說(shuō)明認(rèn)知功能越好。MMSE量表亦用于判定患者的認(rèn)知功能，主要包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、瞬時(shí)記憶、計(jì)算力和注意力、短時(shí)記憶、語(yǔ)言和結(jié)構(gòu)等認(rèn)知功能，共30項(xiàng)，其評(píng)分范圍為0～30分，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明患者認(rèn)知功能越好。ADL量表用于判定患者日常生活活動(dòng)能力，共20項(xiàng)，其評(píng)分范圍為20～80分，分?jǐn)?shù)越低說(shuō)明患者生活能力越好。NPI量表評(píng)價(jià)患者的精神行為癥狀，主要包括幻覺(jué)、妄想、易激惹、抑郁、焦慮、欣快、淡漠、脫抑制、情緒不穩(wěn)、異常運(yùn)動(dòng)行為、睡眠和飲食等12項(xiàng)，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明患者精神行為癥狀越嚴(yán)重。在治療前、治療24 周末分別進(jìn)行量表和臨床療效評(píng)定。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，多組均數(shù)兩兩比較采用q檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)定

表1結(jié)果表明，兩組藥物治療對(duì)患者均產(chǎn)生了一定效果，表現(xiàn)為ADAS-cog、ADL評(píng)分均下降，而NPI、MMSE評(píng)分均上升，提示采用藥物治療對(duì)AD均具有一定的治療效果；另從兩組間比較來(lái)說(shuō)ADAS-cog、ADL研究組分值比對(duì)照組低，NPI、MMSE研究組分值比對(duì)照組均高，且二者比較差異顯著（P<0.001），提示研究組（鹽酸美金剛+多奈哌齊治療）療效可能優(yōu)于對(duì)照組（多奈哌齊治療）。組間比較，兩組治療終點(diǎn)NPI評(píng)分變化的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。研究組的NPI評(píng)分變化高于對(duì)照組。兩組間ADAS-cog、ADL、MMSE評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

表1 兩組治療前后各量表評(píng)分比較（x±s，分）

注：a聯(lián)合鹽酸美金剛組基線與24周比較；b鹽酸多奈哌齊組基線與24周比較

表2 兩組治療后各量表評(píng)分變化的比較（x±s，分）

2.2 安全性評(píng)價(jià)

研究組不良事件發(fā)生率為30.2%，對(duì)照組為25.6%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.231，P=0.087>0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率在正常范圍，二者差異不顯著，提示兩者均可安全用藥，安全性能均達(dá)標(biāo)。見(jiàn)表3。

表3 兩組主要不良事件發(fā)生情況比較

3 討論

鹽酸多奈哌齊是一種高度特異性的藥物[9]，它能夠可逆性地抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶，但對(duì)外周系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶幾乎沒(méi)有作用[10]。由于鹽酸多奈哌齊對(duì)乙酰膽堿酯酶的特異性抑制作用[11]， 大量臨床研究證明其對(duì)AD 治療的療效相對(duì)較好且副作用較小，與相關(guān)報(bào)道一致，目前已作為治療AD 的首選藥物[12]。精神行為癥狀（BPSD）具體發(fā)生機(jī)制目前仍未弄清[13]，相關(guān)研究表明興奮性氨基酸（ EAA） 能導(dǎo)致神經(jīng)興奮性中毒死亡[14]，形成類(lèi)似AD的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，而通過(guò)阻斷或調(diào)節(jié)谷氨酸受體的某些亞型能使神經(jīng)元免受EAA 的興奮性作用。近年來(lái)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)中樞EAA作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）而產(chǎn)生的氨酸興奮性毒性在BPSD 中起重要的作用[15]，因此NMDA 受體拮抗劑可用于臨床治療BPSD。

鹽酸美金剛作為NMDA受體拮抗劑，早期主要用于治療帕金森病和腦器質(zhì)性疾病[15]，近年來(lái)已被廣泛用于治療AD[16，17]，目前其治療BPSD 的可能機(jī)制如下：①抑制腦內(nèi)Aβ蛋白的生成及其毒性作用；②降低腦脊液中磷酸化Tau 蛋白的濃度；③能夠調(diào)整中樞神經(jīng)遞質(zhì)的平衡；④增加邊緣皮質(zhì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的濃度。鹽酸美金剛能夠通過(guò)上述機(jī)制發(fā)揮作用，從而改善癡呆患者的日常生活能力和運(yùn)動(dòng)功能，其有效性亦得到大量臨床研究的證明。

美國(guó)精神病學(xué)會(huì)（APA）在AD診療指南中指出：聯(lián)合AChEI和美金剛治療比單獨(dú)應(yīng)用AChEI可讓患者更有效獲益，研究顯示兩者聯(lián)合應(yīng)用有相互增效的作用。Gauthier等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究中，觀察了鹽酸多奈哌齊與鹽酸美金剛在治療中重度AD中聯(lián)用的效果。共有404例MMSE評(píng)分在5～14分中、重度AD患者參加，在鹽酸多奈哌齊治療方案中分別加入鹽酸美金剛或安慰劑，其中鹽酸美金剛的用量由5 mg 逐漸增加到20 mg/d，結(jié)果24周后聯(lián)合鹽酸美金剛治療組患者的認(rèn)知程度、行為能力、日常生活能力和總體評(píng)價(jià)均比單用鹽酸多奈哌齊有顯著改善，聯(lián)用時(shí)兩者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均無(wú)明顯改變，說(shuō)明兩者聯(lián)用在治療中重度AD上有一定優(yōu)勢(shì)。近幾年國(guó)內(nèi)外臨床研究顯示，鹽酸美金剛安全且耐受性好，但鹽酸多奈哌齊類(lèi)的膽堿酯酶抑制劑常見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng)，二者聯(lián)用副作用是否加劇也是必須考察的問(wèn)題。

本文通過(guò)ADAS-cog、ADL和NPI及MMSE量表評(píng)分的方式，對(duì)鹽酸美金剛聯(lián)用多奈哌齊對(duì)比單用多奈哌齊組在中、重度阿爾茨默病的療效進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示ADAS-cog、ADL、MMSE量表評(píng)分兩者均無(wú)顯著差異（P>0.05）， 但治療后的聯(lián)用藥物組在神經(jīng)精神癥狀問(wèn)卷（NPI）評(píng)分（5.9±2.8）分低于單用多奈哌齊組的（10.7±2.1）分，提示鹽酸美金剛聯(lián)用多奈哌齊對(duì)阿爾茨默病精神改善方面可能優(yōu)于單用組；另外根據(jù)不良反應(yīng)結(jié)果，兩組藥物均不良反應(yīng)較少，且差異不顯著（P>0.05），提示藥物聯(lián)用后副作用方面仍然未有較大的改變，副作用較少，可以安全使用。

綜上，鹽酸美金剛聯(lián)用多奈哌齊對(duì)中、重度阿爾茨海默病療效優(yōu)于單用多奈哌齊組，且毒副作用較少，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]陳名道. 降低胰島素抵抗藥物與 IGF-Ⅰ——治療阿爾茨海默病另辟蹊徑[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2013， 29（1）： 41.

[2]程青格， 龔其海. 阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展[J]. 遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2013， 36（6）：87.

[3]廖曉艷， 牧本清子， 山川みやえ， 等. 阿爾茨海默病和額顳葉癡呆患者夜間徘徊行為的比較[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志， 2013， 32（1）： 28-32.

[4]楊華， 章健民， 倪建良， 等. 精神科老年患者的住院時(shí)間與成本[J]. 中國(guó)心理衛(wèi)生雜志， 2013， 27（11）： 815-819.

[5]朱寧， 林繼宗， 陳慶狀， 等. 石杉?jí)A甲的抗炎作用及其對(duì)大鼠神經(jīng)干細(xì)胞的保護(hù)作用[J]. 中國(guó)病理生理雜志， 2013， 29（7）： 1160-1164.

[6]章磊，徐蘭霞，徐建國(guó)，等. 四種治療阿爾茨海默病藥物的比較評(píng)價(jià)[J]. 世界臨床藥物， 2013， 34（1）： 59-63，67.

[7]吳盛各， 李陽(yáng)， 魏文峰， 等. 丁苯酞聯(lián)合美金剛治療阿爾茨海默病精神行為異常的臨床研究[J]. 西南國(guó)防醫(yī)藥， 2013， 23（6）： 619-621.

[8] 曹雯煒， 張麗， 鐘根龍， 等. 美國(guó)癡呆最新藥物治療臨床操作指南[J]. Chin J Stroke， 2008， 3（6）： 424.

[9]胡德榮. 鹽酸多奈哌齊與尼莫地平治療血管性癡呆認(rèn)知功能損傷療效分析[J]. 中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志， 2013， 16（20）： 35-36.

[10]趙建法，陳升東，喬莉霞，等. 鹽酸美金剛治療帕金森癡呆的近期臨床效果觀察[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志 （電子版），2013，7 （13）：6100-6102.

[11]范麗偉. 丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊膠囊改善老年性癡呆患者認(rèn)知行為的療效觀察[J]. 成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2013，36（2）：32.

[12]胡昔權(quán). 腦卒中后認(rèn)知障礙評(píng)估與康復(fù)[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2013，33（8）： 598-601.

[13]張馳，張叢，張敬軍. 腦膠質(zhì)瘤致癲癇的研究[J]. 國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2013，40（6）： 440-443.

[14]蘭燁榮，劉素香，張鐵軍，等. 細(xì)辛醚的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床， 2013， 28（2）： 40.

[15]樊哲銘. 鹽酸美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療帕金森癡呆的臨床對(duì)照分析[J]. 中國(guó)社區(qū)醫(yī)師： 醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)， 2013，（5）： 39.

[16]朱敏捷，肖世富，李冠軍，等. 國(guó)產(chǎn)鹽酸美金剛片治療阿爾茨海默病的療效和安全性的多中心隨機(jī)雙盲平行對(duì)照研究[J]. 上海精神醫(yī)學(xué)，2013，25（4）： 244-253.

[17]夏翃，劉衛(wèi)芳，童隆正，等. 阿爾茨海默病的MR圖像三維紋理的灰度游程分析[J]. 北京生物醫(yī)學(xué)工程，2013，32（6）：575-578.

（收稿日期：2014-03-17）

1.4 療效指標(biāo)

主要療效指標(biāo)為AD評(píng)估量表-認(rèn)知部分（ADAS-cog）、簡(jiǎn)易智能量表（MMSE）和日常生活能力（ADL）量表，次要療效指標(biāo)為神經(jīng)精神癥狀問(wèn)卷（NPI）[8]。ADAS-cog量表用于評(píng)定患者認(rèn)知功能，主要包括記憶、注意、語(yǔ)言、定向、視空間、理解和操作能力等12個(gè)項(xiàng)目，可有效評(píng)估患者認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度，其評(píng)分范圍為0～75分，分?jǐn)?shù)越低說(shuō)明認(rèn)知功能越好。MMSE量表亦用于判定患者的認(rèn)知功能，主要包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、瞬時(shí)記憶、計(jì)算力和注意力、短時(shí)記憶、語(yǔ)言和結(jié)構(gòu)等認(rèn)知功能，共30項(xiàng)，其評(píng)分范圍為0～30分，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明患者認(rèn)知功能越好。ADL量表用于判定患者日常生活活動(dòng)能力，共20項(xiàng)，其評(píng)分范圍為20～80分，分?jǐn)?shù)越低說(shuō)明患者生活能力越好。NPI量表評(píng)價(jià)患者的精神行為癥狀，主要包括幻覺(jué)、妄想、易激惹、抑郁、焦慮、欣快、淡漠、脫抑制、情緒不穩(wěn)、異常運(yùn)動(dòng)行為、睡眠和飲食等12項(xiàng)，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明患者精神行為癥狀越嚴(yán)重。在治療前、治療24 周末分別進(jìn)行量表和臨床療效評(píng)定。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，多組均數(shù)兩兩比較采用q檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)定

表1結(jié)果表明，兩組藥物治療對(duì)患者均產(chǎn)生了一定效果，表現(xiàn)為ADAS-cog、ADL評(píng)分均下降，而NPI、MMSE評(píng)分均上升，提示采用藥物治療對(duì)AD均具有一定的治療效果；另從兩組間比較來(lái)說(shuō)ADAS-cog、ADL研究組分值比對(duì)照組低，NPI、MMSE研究組分值比對(duì)照組均高，且二者比較差異顯著（P<0.001），提示研究組（鹽酸美金剛+多奈哌齊治療）療效可能優(yōu)于對(duì)照組（多奈哌齊治療）。組間比較，兩組治療終點(diǎn)NPI評(píng)分變化的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。研究組的NPI評(píng)分變化高于對(duì)照組。兩組間ADAS-cog、ADL、MMSE評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

表1 兩組治療前后各量表評(píng)分比較（x±s，分）

注：a聯(lián)合鹽酸美金剛組基線與24周比較；b鹽酸多奈哌齊組基線與24周比較

表2 兩組治療后各量表評(píng)分變化的比較（x±s，分）

2.2 安全性評(píng)價(jià)

研究組不良事件發(fā)生率為30.2%，對(duì)照組為25.6%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.231，P=0.087>0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率在正常范圍，二者差異不顯著，提示兩者均可安全用藥，安全性能均達(dá)標(biāo)。見(jiàn)表3。

表3 兩組主要不良事件發(fā)生情況比較

3 討論

鹽酸多奈哌齊是一種高度特異性的藥物[9]，它能夠可逆性地抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶，但對(duì)外周系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶幾乎沒(méi)有作用[10]。由于鹽酸多奈哌齊對(duì)乙酰膽堿酯酶的特異性抑制作用[11]， 大量臨床研究證明其對(duì)AD 治療的療效相對(duì)較好且副作用較小，與相關(guān)報(bào)道一致，目前已作為治療AD 的首選藥物[12]。精神行為癥狀（BPSD）具體發(fā)生機(jī)制目前仍未弄清[13]，相關(guān)研究表明興奮性氨基酸（ EAA） 能導(dǎo)致神經(jīng)興奮性中毒死亡[14]，形成類(lèi)似AD的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，而通過(guò)阻斷或調(diào)節(jié)谷氨酸受體的某些亞型能使神經(jīng)元免受EAA 的興奮性作用。近年來(lái)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)中樞EAA作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）而產(chǎn)生的氨酸興奮性毒性在BPSD 中起重要的作用[15]，因此NMDA 受體拮抗劑可用于臨床治療BPSD。

鹽酸美金剛作為NMDA受體拮抗劑，早期主要用于治療帕金森病和腦器質(zhì)性疾病[15]，近年來(lái)已被廣泛用于治療AD[16，17]，目前其治療BPSD 的可能機(jī)制如下：①抑制腦內(nèi)Aβ蛋白的生成及其毒性作用；②降低腦脊液中磷酸化Tau 蛋白的濃度；③能夠調(diào)整中樞神經(jīng)遞質(zhì)的平衡；④增加邊緣皮質(zhì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的濃度。鹽酸美金剛能夠通過(guò)上述機(jī)制發(fā)揮作用，從而改善癡呆患者的日常生活能力和運(yùn)動(dòng)功能，其有效性亦得到大量臨床研究的證明。

美國(guó)精神病學(xué)會(huì)（APA）在AD診療指南中指出：聯(lián)合AChEI和美金剛治療比單獨(dú)應(yīng)用AChEI可讓患者更有效獲益，研究顯示兩者聯(lián)合應(yīng)用有相互增效的作用。Gauthier等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究中，觀察了鹽酸多奈哌齊與鹽酸美金剛在治療中重度AD中聯(lián)用的效果。共有404例MMSE評(píng)分在5～14分中、重度AD患者參加，在鹽酸多奈哌齊治療方案中分別加入鹽酸美金剛或安慰劑，其中鹽酸美金剛的用量由5 mg 逐漸增加到20 mg/d，結(jié)果24周后聯(lián)合鹽酸美金剛治療組患者的認(rèn)知程度、行為能力、日常生活能力和總體評(píng)價(jià)均比單用鹽酸多奈哌齊有顯著改善，聯(lián)用時(shí)兩者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均無(wú)明顯改變，說(shuō)明兩者聯(lián)用在治療中重度AD上有一定優(yōu)勢(shì)。近幾年國(guó)內(nèi)外臨床研究顯示，鹽酸美金剛安全且耐受性好，但鹽酸多奈哌齊類(lèi)的膽堿酯酶抑制劑常見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng)，二者聯(lián)用副作用是否加劇也是必須考察的問(wèn)題。

本文通過(guò)ADAS-cog、ADL和NPI及MMSE量表評(píng)分的方式，對(duì)鹽酸美金剛聯(lián)用多奈哌齊對(duì)比單用多奈哌齊組在中、重度阿爾茨默病的療效進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示ADAS-cog、ADL、MMSE量表評(píng)分兩者均無(wú)顯著差異（P>0.05）， 但治療后的聯(lián)用藥物組在神經(jīng)精神癥狀問(wèn)卷（NPI）評(píng)分（5.9±2.8）分低于單用多奈哌齊組的（10.7±2.1）分，提示鹽酸美金剛聯(lián)用多奈哌齊對(duì)阿爾茨默病精神改善方面可能優(yōu)于單用組；另外根據(jù)不良反應(yīng)結(jié)果，兩組藥物均不良反應(yīng)較少，且差異不顯著（P>0.05），提示藥物聯(lián)用后副作用方面仍然未有較大的改變，副作用較少，可以安全使用。

綜上，鹽酸美金剛聯(lián)用多奈哌齊對(duì)中、重度阿爾茨海默病療效優(yōu)于單用多奈哌齊組，且毒副作用較少，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]陳名道. 降低胰島素抵抗藥物與 IGF-Ⅰ——治療阿爾茨海默病另辟蹊徑[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2013， 29（1）： 41.

[2]程青格， 龔其海. 阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展[J]. 遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2013， 36（6）：87.

[3]廖曉艷， 牧本清子， 山川みやえ， 等. 阿爾茨海默病和額顳葉癡呆患者夜間徘徊行為的比較[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志， 2013， 32（1）： 28-32.

[4]楊華， 章健民， 倪建良， 等. 精神科老年患者的住院時(shí)間與成本[J]. 中國(guó)心理衛(wèi)生雜志， 2013， 27（11）： 815-819.

[5]朱寧， 林繼宗， 陳慶狀， 等. 石杉?jí)A甲的抗炎作用及其對(duì)大鼠神經(jīng)干細(xì)胞的保護(hù)作用[J]. 中國(guó)病理生理雜志， 2013， 29（7）： 1160-1164.

[6]章磊，徐蘭霞，徐建國(guó)，等. 四種治療阿爾茨海默病藥物的比較評(píng)價(jià)[J]. 世界臨床藥物， 2013， 34（1）： 59-63，67.

[7]吳盛各， 李陽(yáng)， 魏文峰， 等. 丁苯酞聯(lián)合美金剛治療阿爾茨海默病精神行為異常的臨床研究[J]. 西南國(guó)防醫(yī)藥， 2013， 23（6）： 619-621.

[8] 曹雯煒， 張麗， 鐘根龍， 等. 美國(guó)癡呆最新藥物治療臨床操作指南[J]. Chin J Stroke， 2008， 3（6）： 424.

[9]胡德榮. 鹽酸多奈哌齊與尼莫地平治療血管性癡呆認(rèn)知功能損傷療效分析[J]. 中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志， 2013， 16（20）： 35-36.

[10]趙建法，陳升東，喬莉霞，等. 鹽酸美金剛治療帕金森癡呆的近期臨床效果觀察[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志 （電子版），2013，7 （13）：6100-6102.

[11]范麗偉. 丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊膠囊改善老年性癡呆患者認(rèn)知行為的療效觀察[J]. 成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2013，36（2）：32.

[12]胡昔權(quán). 腦卒中后認(rèn)知障礙評(píng)估與康復(fù)[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2013，33（8）： 598-601.

[13]張馳，張叢，張敬軍. 腦膠質(zhì)瘤致癲癇的研究[J]. 國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2013，40（6）： 440-443.

[14]蘭燁榮，劉素香，張鐵軍，等. 細(xì)辛醚的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床， 2013， 28（2）： 40.

[15]樊哲銘. 鹽酸美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療帕金森癡呆的臨床對(duì)照分析[J]. 中國(guó)社區(qū)醫(yī)師： 醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)， 2013，（5）： 39.

[16]朱敏捷，肖世富，李冠軍，等. 國(guó)產(chǎn)鹽酸美金剛片治療阿爾茨海默病的療效和安全性的多中心隨機(jī)雙盲平行對(duì)照研究[J]. 上海精神醫(yī)學(xué)，2013，25（4）： 244-253.

[17]夏翃，劉衛(wèi)芳，童隆正，等. 阿爾茨海默病的MR圖像三維紋理的灰度游程分析[J]. 北京生物醫(yī)學(xué)工程，2013，32（6）：575-578.

（收稿日期：2014-03-17）