肝動脈介入聯(lián)合靶向治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移80例臨床研究

葉泉忠+程瑾+詹銀楚

[摘要] 目的 研究肝動脈介入治療聯(lián)合靶向治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床效果及不良反應。方法 選取我院的80例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，按照治療方法的不同，對照組給予肝動脈介入治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予靶向治療，觀察兩組患者的臨床效果及不良反應。 結(jié)果 兩組患者治療后的總有效率比較（χ2=6.9520，P=0.0084），1年生存率比較（χ2=4.7760，P=0.0289），2年生存率比較（χ2=5.6144，P=0.0178），3年生存率比較（χ2=4.3988，P=0.0360），5年生存率比較（χ2=4.4443，P=0.0350），差異具有統(tǒng)計學意義。兩組患者在不良反應比較上無顯著差異。 結(jié)論 肝動脈介入治療聯(lián)合靶向治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，效果較好，顯著延長患者的壽命，值得臨床推廣使用。

[關(guān)鍵詞] 肝動脈介入；靶向治療；結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移

[中圖分類號] R735.35[文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701（2014）18-0026-04

Clinical research on hepatic artery intervention combining targeted therapy on 80 patients with hepatic metastasis of colonic carcinoma

YE Quanzhong1 CHENG Jin1 ZHAN Yinchu2

1.Department of Gastroenterology，Quzhou City People's Hospital of Zhejiang Province，Quzhou324000，China；2. Hepatobiliary and Pancreatic Surgery，Quzhou City People's Hospital of Zhejiang Province，Quzhou 324000，China

[Abstract] Objective To study clinical effects and adverse reactions of hepatic artery intervention combining targeted therapy on hepatic metastasis of colonic carcinoma. Methods Eighty cases of patients with hepatic metastasis of colonic carcinoma， patients in the control group were selected， patients in the control group were subject to hepatic artery intervention therapy according to different methods of treatment， and patients in the observation group were subject to targeted therapy on the basis of that applied to patients in the control group， clinical effects and adverse reactions of patients in two groups were observed. Results The comparison in the total effective rate of patients in two groups（χ2=6.9520，P=0.0084）， and the comparison in one-year survival rate of patients in two groups（χ2=4.7760，P=0.0289）， the comparison in two-year survival rate of patients in two groups（χ2=5.6144，P=0.0178）， the comparison in three-year survival rate of patients in two groups（χ2=4.3988，P=0.0360）， and the comparison in five-year survival rate of patients in two groups（χ2=4.4443，P=0.0350）， the differences were statistically significant. The comparison in adverse reaction of patients in two groups was not significantly different. Conclusion The hepatic artery intervention combining targeted therapy on hepatic metastasis of colonic carcinoma delivers great effect and significantly prolong the life of patients， being worthy of clinical application.

[Key words] Hepatic artery intervention；Targeted therapy；Hepatic metastasis of colonic carcinoma

結(jié)腸癌是一種好發(fā)于結(jié)腸部位的消化道惡性腫瘤，疾病大多發(fā)生于直腸和乙狀結(jié)腸交界的地方，以40～50歲男性高發(fā)[1]。該病的發(fā)病原因除了與患者自身遺傳因素有關(guān)外，還與患者的飲食習慣偏好有關(guān)，大部分患者日常攝入的膳食纖維量都較少。該病在我國的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，多數(shù)患者疾病治療失敗的原因在于癌細胞發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。相關(guān)文獻報道[2]，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者5年生存率顯著低于未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者。國內(nèi)目前對肝動脈介入聯(lián)合其他抗腫瘤治療的相關(guān)報道較少，本研究目的在于探究肝動脈介入治療聯(lián)合靶向治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床效果及不良反應，為今后的腸癌肝轉(zhuǎn)移患者提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2006年1月～2008年1月我院收治的80例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者為研究對象，按照治療方法不同分為對照組與觀察組，每組40例。對照組男22例，女18例；年齡37～72歲，平均（46.3±12.8）歲；高分化癌5例，中分化癌22例，低分化癌7例，無法評估6例；伴有其他部位癌細胞轉(zhuǎn)移15例。觀察組男20例，女20例；年齡35～76歲，平均（47.8±12.5）歲；高分化癌4例，中分化癌24例，低分化癌9例，無法評估3例；伴有其他部位癌細胞轉(zhuǎn)移13例。兩組患者在性別、年齡、癌細胞分化程度、癌轉(zhuǎn)移上無顯著差異。兩組患者在原發(fā)病灶切除方式、KPS評分及CEA檢測指標比較見表1。兩組患者均自愿參與本次研究，并簽訂知情同意書。

表1 兩組患者原發(fā)病灶切除方式、KPS評分及CEA檢測指標比較（μg/L，分）

1.2病例選取標準[3]

所有患者均符合以下標準：①臨床診斷明確為結(jié)腸癌患者，同時出現(xiàn)或并發(fā)肝轉(zhuǎn)移；②患者無法使用手術(shù)治療。

1.3病例排除標準

排除結(jié)腸癌未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者，排除結(jié)腸癌可行外科手術(shù)患者，排除肝腎功能不全患者，排除有嚴重心臟疾病的患者。

1.4治療方法

1.4.1對照組對照組給予單純肝動脈介入治療法，使用seldinger技術(shù)對患者進行介入治療，選取患者股動脈進行穿刺插管，將導管置入腹腔干，對患者的肝總動脈進行造影，采集影像資料并對其進行仔細分析，判斷患者腫瘤的大小、數(shù)量、部位及癌細胞周圍動脈供血情況。以上資料經(jīng)明確后，對患者行CT引導下選擇插管到腫瘤周圍的供血動脈上予其灌注化療，同時進行栓塞治療?；熕幬铮罕贝髧H醫(yī)院集團西南合成制藥股份有限公司生產(chǎn)的氟尿嘧啶脫氧核苷（國藥準字：H20010760），日本 Kyowa Hakko Kirin Co.，Ltd.生產(chǎn)的注射用絲裂霉素（注冊證號：H20100695）。栓塞物：超液化碘油+化療藥物混合后，調(diào)制為乳化劑栓塞。

1.4.2觀察組觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予靶向治療，由德國 Roche Pharma （Schweiz） Ltd.生產(chǎn)，F(xiàn).Hoffmann-La Roche Ltd.公司分裝的貝伐珠單抗注射液（注冊證號：S20120068）15 mg/kg靜脈滴注，每月兩次；德國 Merck KGaA生產(chǎn)，德國默克公司分裝的西妥昔單抗注射液（注冊證號：S20110009）每周250 mg/m2；美國Amgen公司生產(chǎn)的維克替比注射液9 mg/kg。

1.5療效判定標準[4]

患者行介入治療3～4周內(nèi)定時行CT復查，觀察患者腫瘤的數(shù)量、大小、轉(zhuǎn)移部位的情況，并與治療前的CT結(jié)果相對比。采用WHO實體瘤療效判定標準，CR：所有病灶完全消失；PR：腫瘤最大直徑之和減少30%以上，同時維持時間達到4周；NC：腫瘤最大直徑之和縮小不到30%，或增大不到20%；PD：腫瘤體積增加20%?？傆行?完全緩解+部分緩解。從患者第一次接受介入治療為起點，對患者進行連續(xù)5年的隨訪，每年一次。

1.6觀察指標

觀察兩組患者治療后的臨床療效比較，比較患者在治療后的第6個月、1年、2年、3年、5年生存期，治療過程中出現(xiàn)的不良反應。

1.7統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)的收集與處理均由我院數(shù)據(jù)處理中心專門人員進行，保證數(shù)據(jù)真實性與科學性。初步數(shù)據(jù)錄入EXCEL（2003版）進行邏輯校對與分析，得出數(shù)據(jù)采用四方表格法進行統(tǒng)計學分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療后的臨床療效對比

對照組給予肝動脈介入治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予靶向治療，經(jīng)治療后病情完全緩解的對照組3例，觀察組8例；病情部分緩解的對照組19例，觀察組25例；病情無變化的對照組9例，觀察組7例；病情加重的對照組9例，觀察組0例；對照組與觀察組總有效率相比，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.9520，P=0.0084）。見表2。

表2 兩組患者的臨床效果比較[n（%）]

2.2兩組患者治療后的生存期比較

對照組給予肝動脈介入治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予靶向治療，經(jīng)治療6個月后對照組生存患者34例，觀察組38例；1年后對照組生存患者22例，觀察組28例；2年后對照組生存患者8例，觀察組14例；3年后對照組生存患者3例，觀察組7例；5年后對照組生存患者1例，觀察組4例；觀察組患者生存期相比對照組明顯提高，見表3。

表3 兩組患者治療后的生存率比較[n（%）]

2.3兩組患者治療后發(fā)生的不良反應比較

所有患者均出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、局部血腫的癥狀，經(jīng)過對癥治療后病情恢復穩(wěn)定，未出現(xiàn)嚴重不良反應。兩組患者治療后發(fā)生不良反應情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療后發(fā)生的不良反應比較[n（%）]

3討論

結(jié)腸癌發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的部位主要集結(jié)在肝臟，相對其他部位肝臟的轉(zhuǎn)移率高達50%[5]。其中一部分患者甚至在初次就診時就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)癌細胞向肝臟轉(zhuǎn)移，而大約30%[6]的患者在進行外科手術(shù)治療時都無法發(fā)現(xiàn)隱匿性的肝轉(zhuǎn)移。結(jié)腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的治療方法通常以切除轉(zhuǎn)移灶最為安全，經(jīng)國內(nèi)學者陳德雄、陳東升等[7]研究指出，發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移的患者，行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后，患者5年的生存率可達37%～58%。但由于適合手術(shù)的患者有限，僅僅占到10%～20%，并且手術(shù)后約70%的患者癌細胞轉(zhuǎn)移控制不良[8]。而對于無法使用手術(shù)的患者，傳統(tǒng)方法為全身化療，或是采取其他方式進行姑息性治療，兩者治療效果均不明顯，長期治療對患者產(chǎn)生的毒副作用明顯，給患者帶來了巨大的痛苦，生活質(zhì)量下降。

有報道指出[9]，對結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者采用肝動脈介入治療的效果相比全身化療，具有明顯的優(yōu)勢，若合并全身化療又比介入治療的臨床效果有所提高。肝動脈栓塞術(shù)是臨床最常使用的介入治療手段，是通過患者的血管造影結(jié)果，對腫瘤的供血動脈進行化療及栓塞的治療方法，不僅能阻斷腫瘤的營養(yǎng)來源，同時還能發(fā)揮化療藥物的功效[10]。正常的肝臟組織有70%～75%[11]的血供來自門靜脈，剩余的血供則來自肝動脈，而肝癌組織中的大部分血供由肝動脈提供。Mantke，R.等[12]研究發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)TACE治療后，肝癌組織中的癌細胞將會因為血供僅剩余10%而發(fā)生壞死，而血供減少35%～40%對正常的肝臟組織不會產(chǎn)生較大的影響。臨床治療同時也是利用了肝臟供血的特點，對肝動脈進行藥物介入化療時，能使肝臟的局部血藥濃度相比全身高達100～400倍，癌變部位的藥物濃度相比正常肝臟組織高達5～20倍[13]，不僅能夠提高藥物的生物有效率，同時還能減低毒副反應[14]。

本次研究采用了貝伐珠單抗、西妥昔單抗、維克替比對轉(zhuǎn)移癌進行靶向治療。Koshiyama A等[15]研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗對表皮生長因子的生長有明顯的抑制作用，阻止腫瘤血管的生成；而西妥昔單抗主要是通過抑制細胞內(nèi)信號的傳導，控制癌細胞的增殖，促使其凋亡。聯(lián)合治療能有效降低腫瘤直徑，同時阻斷腫瘤內(nèi)部的血流量。通過聯(lián)合治療不僅抑制了血管內(nèi)皮細胞生長因子的表達，同時降低了腫瘤細胞的增殖，減緩了腫瘤的增長速度。本次研究結(jié)果表明，通過聯(lián)合治療能有效提高患者的治療效果，提升患者的五年生存率，同時不良反應并未出現(xiàn)明顯的增加，說明通過聯(lián)合治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移具有較好的臨床效果。

綜上所述，肝動脈介入聯(lián)合靶向治療相比單純肝動脈介入治療結(jié)腸轉(zhuǎn)移癌能明顯提高患者的臨床療效，同時延長患者的生存時間，沒有明顯的副反應發(fā)生，值得臨床推廣使用。

[參考文獻]

[1]肖運平，肖恩華. 介入治療在防治肝癌術(shù)后復發(fā)中的作用及進展[J]. 介入放射學雜志，2008，17（11）：831-834.

[2]蘇光森，杜宏博，何金龍，等. 結(jié)腸癌組織中hPTTG1和Survivin的表達研究[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（4）：75-76.

[3]彭志康，全顯躍，劉亞洪，等. 經(jīng)肝動脈注射32P-碘油乳劑靶向治療肝癌的實驗研究[J]. 影像診斷與介入放射學，2001，10（1）：27-28.

[4]位紅芹，何潔，楊莉，等. 靶向超聲微泡對結(jié)腸癌新生血管分子成像的實驗研究[J]. 中華核醫(yī)學與分子影像雜志，2013，33（1）：10-13.

[5]彭寧福，楊立群，陳汝福，等. 結(jié)腸靶向吲哚美辛前藥的合成及其對結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的抑制效應[J]. 中華腫瘤雜志，2010，32（3）：164-168.

[6]王紅鮮，陶霖玉，齊柯，等. 靶向抑制CXCR7基因表達對結(jié)腸癌生長的影響[J]. 實用癌癥雜志，2011，26（2）：133-136.

[7]陳德雄，陳東升. 結(jié)腸癌多發(fā)肝轉(zhuǎn)移肝動脈介入治療研究[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（14）：142-143.

[8]諸一呂，祝躍明，沈健，等.ROC曲線評價超聲、MSCT對胃腸道癌肝轉(zhuǎn)移灶的檢出價值[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012， 50（36）：105-106，114.

[9]Wang，X，Sofocleous，CT，Erinjeri，JP，et al. Margin size is an independent predictor of local tumor progression after ablation of colon cancer liver metastases[J]. Cardiovascular and Interventional Radiology，2013，36（1）：166-175.

[10]A Al-Ebraheem A. Mersov K. Gurusamy，et al. Distribution of Ca， Fe， Cu and Zn in primary colorectal cancer and secondary colorectal liver metastases[J]. Nuclear Instrum ents and Methods in Physics Research Section A，2010， 619（1-3）：338-343.

[11]Kyu-Shik Lee，Jin-Sun Shin，Kyung-Soo Nam，et al. Inhi bitory effect of starfish polysaccharides on metastasis in HT-29 human colorectal adenocarcinoma[J]. Biotech nology and bioprocess engineering，2012，17（4）：764-769.

[12]Mantke R，Schmidt U，Wolff S，et al. Incidence of synch ronous liver metastases in patients with colorectal cancer in relationship to clinico-pathologic characteristics. Results of a German prospective multicentre observational study[J]. European Journal of Surgical Oncology，2012， 38（3）：259-265.

[13]Abbott AM，Parsons HM，Tuttle TM，et al. Short-term out comes after combined colon and liver resection for synchronous colon cancer liver metastases：A population study[J]. Annals of Surgical Oncology，2013，20（1）：139-147.

[14]Xu Q，Guo L，Gu X，et al. Prevention of colorectal cancer liver metastasis by exploiting liver immunity via chitosan-TPP/nanoparticles formulated with IL-12[J]. Biomaterials，2012，33（15）：3909-3918.

[15]Koshiyama A，Ichibangase T，Imai K，et al.Comprehensive fluorogenic derivatization-liquid chromatography/tandem mass spectrometry proteomic analysis of colorectal cancer cell to identify biomarker candidate[J]. Biomedical Chromatography，2013，27（4）：440-450.

（收稿日期：2014-03-28）

[4]位紅芹，何潔，楊莉，等. 靶向超聲微泡對結(jié)腸癌新生血管分子成像的實驗研究[J]. 中華核醫(yī)學與分子影像雜志，2013，33（1）：10-13.

[5]彭寧福，楊立群，陳汝福，等. 結(jié)腸靶向吲哚美辛前藥的合成及其對結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的抑制效應[J]. 中華腫瘤雜志，2010，32（3）：164-168.

[6]王紅鮮，陶霖玉，齊柯，等. 靶向抑制CXCR7基因表達對結(jié)腸癌生長的影響[J]. 實用癌癥雜志，2011，26（2）：133-136.

[7]陳德雄，陳東升. 結(jié)腸癌多發(fā)肝轉(zhuǎn)移肝動脈介入治療研究[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（14）：142-143.

[8]諸一呂，祝躍明，沈健，等.ROC曲線評價超聲、MSCT對胃腸道癌肝轉(zhuǎn)移灶的檢出價值[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012， 50（36）：105-106，114.

[9]Wang，X，Sofocleous，CT，Erinjeri，JP，et al. Margin size is an independent predictor of local tumor progression after ablation of colon cancer liver metastases[J]. Cardiovascular and Interventional Radiology，2013，36（1）：166-175.

[10]A Al-Ebraheem A. Mersov K. Gurusamy，et al. Distribution of Ca， Fe， Cu and Zn in primary colorectal cancer and secondary colorectal liver metastases[J]. Nuclear Instrum ents and Methods in Physics Research Section A，2010， 619（1-3）：338-343.

[11]Kyu-Shik Lee，Jin-Sun Shin，Kyung-Soo Nam，et al. Inhi bitory effect of starfish polysaccharides on metastasis in HT-29 human colorectal adenocarcinoma[J]. Biotech nology and bioprocess engineering，2012，17（4）：764-769.

[12]Mantke R，Schmidt U，Wolff S，et al. Incidence of synch ronous liver metastases in patients with colorectal cancer in relationship to clinico-pathologic characteristics. Results of a German prospective multicentre observational study[J]. European Journal of Surgical Oncology，2012， 38（3）：259-265.

[13]Abbott AM，Parsons HM，Tuttle TM，et al. Short-term out comes after combined colon and liver resection for synchronous colon cancer liver metastases：A population study[J]. Annals of Surgical Oncology，2013，20（1）：139-147.

[14]Xu Q，Guo L，Gu X，et al. Prevention of colorectal cancer liver metastasis by exploiting liver immunity via chitosan-TPP/nanoparticles formulated with IL-12[J]. Biomaterials，2012，33（15）：3909-3918.

[15]Koshiyama A，Ichibangase T，Imai K，et al.Comprehensive fluorogenic derivatization-liquid chromatography/tandem mass spectrometry proteomic analysis of colorectal cancer cell to identify biomarker candidate[J]. Biomedical Chromatography，2013，27（4）：440-450.

（收稿日期：2014-03-28）

[4]位紅芹，何潔，楊莉，等. 靶向超聲微泡對結(jié)腸癌新生血管分子成像的實驗研究[J]. 中華核醫(yī)學與分子影像雜志，2013，33（1）：10-13.

[5]彭寧福，楊立群，陳汝福，等. 結(jié)腸靶向吲哚美辛前藥的合成及其對結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的抑制效應[J]. 中華腫瘤雜志，2010，32（3）：164-168.

[6]王紅鮮，陶霖玉，齊柯，等. 靶向抑制CXCR7基因表達對結(jié)腸癌生長的影響[J]. 實用癌癥雜志，2011，26（2）：133-136.

[7]陳德雄，陳東升. 結(jié)腸癌多發(fā)肝轉(zhuǎn)移肝動脈介入治療研究[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（14）：142-143.

[8]諸一呂，祝躍明，沈健，等.ROC曲線評價超聲、MSCT對胃腸道癌肝轉(zhuǎn)移灶的檢出價值[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012， 50（36）：105-106，114.

[9]Wang，X，Sofocleous，CT，Erinjeri，JP，et al. Margin size is an independent predictor of local tumor progression after ablation of colon cancer liver metastases[J]. Cardiovascular and Interventional Radiology，2013，36（1）：166-175.

[10]A Al-Ebraheem A. Mersov K. Gurusamy，et al. Distribution of Ca， Fe， Cu and Zn in primary colorectal cancer and secondary colorectal liver metastases[J]. Nuclear Instrum ents and Methods in Physics Research Section A，2010， 619（1-3）：338-343.

[11]Kyu-Shik Lee，Jin-Sun Shin，Kyung-Soo Nam，et al. Inhi bitory effect of starfish polysaccharides on metastasis in HT-29 human colorectal adenocarcinoma[J]. Biotech nology and bioprocess engineering，2012，17（4）：764-769.

[12]Mantke R，Schmidt U，Wolff S，et al. Incidence of synch ronous liver metastases in patients with colorectal cancer in relationship to clinico-pathologic characteristics. Results of a German prospective multicentre observational study[J]. European Journal of Surgical Oncology，2012， 38（3）：259-265.

[13]Abbott AM，Parsons HM，Tuttle TM，et al. Short-term out comes after combined colon and liver resection for synchronous colon cancer liver metastases：A population study[J]. Annals of Surgical Oncology，2013，20（1）：139-147.

[14]Xu Q，Guo L，Gu X，et al. Prevention of colorectal cancer liver metastasis by exploiting liver immunity via chitosan-TPP/nanoparticles formulated with IL-12[J]. Biomaterials，2012，33（15）：3909-3918.

[15]Koshiyama A，Ichibangase T，Imai K，et al.Comprehensive fluorogenic derivatization-liquid chromatography/tandem mass spectrometry proteomic analysis of colorectal cancer cell to identify biomarker candidate[J]. Biomedical Chromatography，2013，27（4）：440-450.

（收稿日期：2014-03-28）