Cronkhite-Canada綜合征1例并文獻回顧

倪思憶 范一宏 蔡利軍 張 爍 呂 賓

浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院消化科(310006)

病例：患者女，59歲，因“反復腹瀉，伴面部、四肢末端皮膚變黑2年，加劇2個月”于2013年2月19日收治入院。2年前無明顯誘因下出現(xiàn)腹瀉，約3～5次/d，呈黑色糊狀便，無黏液膿血便、無里急后重、無惡寒發(fā)熱，伴輕度惡心、嘔吐、陣發(fā)性右上腹痛、腹脹，排便后不可緩解；面部和四肢末端皮膚逐漸變黑，伴指(趾)甲變薄、脆裂。服用小劑量潑尼松7.5 mg qd可緩解癥狀。近2個月內(nèi)，上述癥狀加劇，腹瀉可達每天十余次，體重下降約4 kg，伴乏力、頭暈，無眼花、無嗜睡、無食欲不振等癥狀?；颊哂覀?cè)第六肋陳舊性骨折后改變。家族中無類似息肉病和遺傳病的患者。

體格檢查：生命體征平穩(wěn)，精神較軟，呈慢性病容，形體消瘦，右上腹輕壓痛。皮膚科檢查示全身毛發(fā)較為稀疏。面部、四肢末端和褶皺處彌漫性黑褐色色素沉著，觸之有油膩感；指(趾)甲變薄易脆裂，大部分從遠端甲床分離。實驗室檢查：血紅蛋白128 g/L，白細胞計數(shù)6.5×109/L，嗜酸性粒細胞百分數(shù)10.1%。糞便隱血試驗(++)。白蛋白38 g/L。三酰甘油2.22 mmol/L。凝血酶原時間10.2 s。尿17羥皮質(zhì)類固醇、血漿皮質(zhì)醇測定、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)興奮試驗、腫瘤標記物、免疫學ANA、ANCA檢查等均無異常。胃鏡檢查示胃角皺襞粗大，結(jié)節(jié)狀改變(見圖1A)；自胃角以下，黏膜充血水腫， 呈彌漫綠豆大小結(jié)節(jié)狀改變(見圖1B)； 十二指

腸球降交界部較多大小不等(0.5～0.8 cm)的息肉樣病變，降部黏膜充血水腫(見圖1C)；胃竇病理示：增生性息肉(見圖2)，幽門螺桿菌(Hp)陰性。結(jié)腸鏡檢查示回盲部、降結(jié)腸、直腸多發(fā)息肉樣改變，亞蒂，紫紅色，表面糜爛，有融合傾向，最大息肉直徑約5 cm(見圖3)，予以PSD電切切除較大和糜爛明顯的病變，末段回腸、全結(jié)腸多發(fā)糜爛灶，以升結(jié)腸明顯。病理示直腸、降結(jié)腸管狀絨毛狀腺瘤伴低級別上皮內(nèi)瘤變(中度異型增生)(見圖4)；回盲部管狀腺瘤。根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)和輔助檢查，診斷為Cronkhite-Canada綜合征(CCS)。

入院后給予潑尼松40 mg qd治療，加服埃索美拉唑抑酸護胃、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊調(diào)節(jié)腸道菌群以及營養(yǎng)支持等對癥治療，患者腹痛、腹瀉癥狀減輕而出院。2個月后激素

圖2 胃鏡檢查病理結(jié)果(HE染色，×100)

A：胃角；B：胃角以下彌漫綠豆大小結(jié)節(jié)狀改變；C：十二指腸球降交界部

A：直腸多發(fā)息肉；B、C：最大息肉直徑約5 cm

圖4 結(jié)腸鏡檢查病理結(jié)果(HE染色，×100)

減量至17.5 mg qd，復查胃鏡示胃角2個分葉狀息肉樣隆起，亞蒂，紫紅色，直徑約1.5 cm，表面糜爛(見圖5A)；自胃角以下，多發(fā)息肉樣增生，串珠樣排列，直徑0.8～2.0 cm，表面充血糜爛(見圖5B)；十二指腸降部多發(fā)息肉樣增生，直徑約0.6 cm(見圖5C)，胃竇、胃角病理提示增生性息肉伴糜爛；復查結(jié)腸鏡示回腸末端黏膜未見明顯異常，回盲部、升結(jié)腸、橫結(jié)腸可見多發(fā)息肉樣改變，表面光滑，最大直徑約為2 cm(見圖6)，予以PSD電切。升結(jié)腸病理為管狀腺瘤伴低級別上皮內(nèi)瘤變(中度異型增生)?；颊咭蚪?jīng)濟原因未進一步行小腸鏡、骨ECT、骨密度等檢查。

討論：CCS臨床極為罕見，以胃腸道多發(fā)息肉伴外胚層三聯(lián)征[皮膚色素沉著、脫發(fā)、指(趾)甲萎縮]等為主要特征。近年CCS發(fā)病率呈增高和年輕化趨勢。據(jù)統(tǒng)計，日本發(fā)病率最高，其次為北美洲和歐洲，發(fā)病年齡為26～85歲，平均61歲，約80%的患者初發(fā)年齡超過50歲。歐美男女發(fā)病率無差異，日本男女之比為2.3∶1。大部分患者有發(fā)病誘因，如精神刺激、過度勞累、長期服藥或手術等。

CCS典型病例診斷并不困難，兒童和青年患者的癥狀可能不典型，由于外胚層病變的特征性表現(xiàn)，常首診于皮膚科。許多患者因出現(xiàn)消化道出血、梗阻、血管栓塞等并發(fā)癥而就診。一般CCS的特征性表現(xiàn)遲于消化道非特異性癥狀，且部分臨床醫(yī)師對CCS的認識程度不夠以及患者對內(nèi)鏡檢查的耐受性差，可能是造成漏診的主要原因。結(jié)腸鏡檢查是確診的主要手段，新型內(nèi)鏡技術的應用為診斷CCS提供了新的手段。曹曉滄等[1]對1例CCS患者行膠囊內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)，病變累及整個小腸，腸腔狹窄，黏液較多；息肉呈節(jié)段性分布，空腸黏膜呈?？麡?，腸絨毛增粗、增長，息肉呈皰疹樣散在其中；回腸黏膜呈草莓樣，絨毛不明顯，息肉頂端發(fā)紅。目前需進一步累積CCS膠囊內(nèi)鏡小腸表現(xiàn)的資料。Hatogai

A：胃角2個分葉狀息肉樣隆起；B：胃角以下多發(fā)息肉樣增生；C：十二指腸降部

A：回盲部；B：升結(jié)腸；C：橫結(jié)腸

等[2]的研究發(fā)現(xiàn)反差成像膠囊內(nèi)鏡(CICE)能清晰顯示病灶輪廓，明顯提高50%的腺瘤性息肉微觀結(jié)構(gòu)的清晰度，對CCS錯構(gòu)瘤性息肉微觀結(jié)構(gòu)的觀察優(yōu)于其他檢查，說明CICE對CCS息肉是一種有效的檢查方式。

CCS息肉可分布于全消化道任一部位，以胃和結(jié)腸多發(fā)[3]，但亦有單發(fā)于小腸的個案報道，不同部位的息肉具有共同的病理改變。CCS息肉可為炎性增生性、管狀腺瘤性或幼年性(錯構(gòu)瘤)息肉，但近年多認為本征息肉屬幼年性錯構(gòu)瘤樣息肉。Dachman等[4]總結(jié)了6例CCS患者的X片特征，其中5例胃部廣泛息肉，1例胃局部息肉，4例合并小腸息肉。息肉分布特征主要為無數(shù)小息肉地毯樣覆蓋大片病變區(qū)域、散在大小不一的息肉或稀疏分布少數(shù)小息肉。此外，5例患者的胃和結(jié)腸息肉分布特征一致。Bansal等[5]發(fā)現(xiàn)消化道各段X片顯示均為無蒂息肉，并首次發(fā)現(xiàn)胃部隱窩與破潰的息肉呈馬賽克樣分布，而小腸以小息肉為主。但即使小腸部位正常，結(jié)腸仍有日后發(fā)現(xiàn)息肉、潰瘍以及良性腫瘤的可能，目前尚未見小腸鏡檢查明確CCS的報道。

CCS的治療目標為糾正腹瀉和體重下降，改善外胚層病變，但尚無公認的特效療法，主要包括內(nèi)科激素治療和外科手術治療，聯(lián)合治療可使部分患者癥狀得到不同程度緩解。目前激素治療的有效性未被大規(guī)模循證醫(yī)學證實，但已成為首選的經(jīng)驗用藥，且胃腸切除術后以及內(nèi)鏡下息肉摘除復發(fā)者應用激素治療仍可獲得滿意療效[6]。激素治療的機制可能與減輕胃腸道炎癥以及抑制自身免疫反應等有關。有學者認為激素雖可能阻止腸道漏出血漿蛋白，但在對照研究證實其療效前應慎用，非激素療法亦能不同程度改善患者癥狀。CCS手術治療應嚴格掌握指征，出現(xiàn)嚴重消化道并發(fā)癥、典型癌前病變患者可考慮，如并發(fā)腸套疊、腸梗阻、便血或高度懷疑息肉惡變等。目前CCS尚未被歸于胃腸道癌前疾病，但患者發(fā)生結(jié)腸腺癌和錯構(gòu)瘤性息肉引起的腺瘤性癌變的可能性相對較高[7]，故建議患者定期行胃鏡、結(jié)腸鏡檢查和息肉活檢病理，如發(fā)現(xiàn)癌變征象應盡早手術。此外，根除Hp可使部分患者的臨床癥狀好轉(zhuǎn)，胃息肉消失[8]。少數(shù)患者僅接受營養(yǎng)支持治療可獲部分緩解；內(nèi)鏡下息肉摘除適用于局限、單發(fā)息肉，但術后可復發(fā)。CCS病情常進行性發(fā)展，預后不佳，女性更差。約半數(shù)患者死于胃腸道出血、繼發(fā)感染、全身衰竭、惡病質(zhì)、營養(yǎng)不良、充血性心力衰竭等并發(fā)癥。

本例患者以腹瀉為初發(fā)癥狀，屬Goto Ⅰ型。CCS息肉一般不超過2.5 cm[5]，但本例患者最大息肉直徑約5 cm，病理結(jié)果為非炎性的增生性息肉，激素治療后息肉急劇縮小。

Yuan等[9]首次報道國內(nèi)CCS并發(fā)左側(cè)第六、第七肋肋骨骨折1例，激素治療無效，1個月后出現(xiàn)多發(fā)性肋骨骨折，骨ECT、骨密度和其余檢查均對骨折常見原發(fā)性病因無提示性意義，停用激素后，白蛋白和血鈣回復正常，但骨折持續(xù)。本例患者無外傷、無負重、無持續(xù)性咳嗽情況下無意檢查發(fā)現(xiàn)第六肋陳舊性骨折，但合并便血、消瘦，易誤診為惡性腫瘤轉(zhuǎn)移，而輔助檢查無明顯惡性提示?？紤]患者無胸悶胸痛的主訴，但有慢性失血病因，骨傷科會診建議對癥和營養(yǎng)支持治療，避免劇烈咳嗽等胸壁運動幅度大的動作。長期以40 mg qd潑尼松治療，既往也未見能引起肋骨骨折的報道。CCS與肋骨骨折的關系仍不明，可能與胃腸道息肉導致腹瀉引起持續(xù)性低鈣血癥和營養(yǎng)不良有關，或在一定程度上促進了這種罕見的并發(fā)癥，但原發(fā)疾病以及無明確病因下骨折部位的相似性，值得進一步探索是否有其必然性。若長期激素治療提高了骨質(zhì)疏松的風險，通過對CCS患者療程中骨骼系統(tǒng)定期監(jiān)測，可能會有提示性線索，仍有待此類個案報道累積資料。

對CCS病例客觀詳細的比較和信息記錄可能有助于對該病和一些罕見并發(fā)癥機制的深入理解，以期更好地規(guī)范指導臨床治療，改善患者預后。

1 曹曉滄, 王邦茂, 譚建, 等. Cronkhite-Canada綜合征患者行膠囊內(nèi)鏡檢查一例[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志, 2006, 23 (6): 446-447.

2 Hatogai K, Hosoe N, Imaeda H, et al. Role of enhanced visibility in evaluating polyposis syndromes using a newly developed contrast image capsule endoscope[J]. Gut Liver, 2012, 6 (2): 218-222.

3 賈巖, 孫剛, 郭明洲, 等. Cronkhite-Canada綜合征2例報告并國內(nèi)外文獻評價[J]. 胃腸病學和肝病學雜志, 2009, 18 (7): 632-636.

4 Dachman AH, Buck JL, Burke AP, et al. Cronkhite-Canada syndrome: radiologic features[J]. Gastrointest Radiol, 1989, 14 (4): 285-290.

5 Bansal RP, Parakh P, Gupta P, et al. Radiological features of Cronkhite-Canada syndrome[J]. Singapore Med J, 2010, 51 (9): e153-e157.

6 Goto A. Cronkhite-Canada syndrome: epidemiological study of 110 cases reported in Japan[J]. Nihon Geka Hokan, 1995, 64 (1): 3-14.

7 Maraver-Zamora M, Pinto-Morales W, Sánchez D, et al. Cronkhite-Canada syndrome: a new case report of this enigmatic and infrequent disease [Article in English, Spanish] [J]. Rev Esp Enferm Dig, 2010, 102 (3): 208-215.

8 Kim MS, Jung HK, Jung HS, et al. A Case of Cronkhite-Canada syndrome showing resolution withHelicobacterpylorieradication and omeprazole [Article in Korean] [J]. Korean J Gastroenterol, 2006, 47 (1): 59-64.

9 Yuan B, Jin X, Zhu R, et al. Cronkhite-Canada syndrome associated with rib fractures: a case report[J]. BMC Gastroenterol, 2010, 10: 121.