結(jié)直腸癌的臨床病理特征及其與血清25羥基維生素D相關(guān)性的分析

徐艷麗 鄭晴晴 常 英*

蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部1(215123) 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院消化內(nèi)鏡室2

結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，西方國(guó)家其發(fā)病率在男性中居第3位，女性中居第2位，在癌癥致死率中居第2位[1-2]。 近年我國(guó)CRC發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)[3-4]。結(jié)腸鏡檢查是診斷CRC的主要方法，熟悉CRC的病理和臨床特征有助于提高診斷水平。

25羥基維生素D[25(OH)D]在人體比較穩(wěn)定且濃度較高，能反映食物攝入和自身合成的維生素D總量以及維生素D的轉(zhuǎn)化能力，是衡量維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的最佳指標(biāo)[5-6]。目前認(rèn)為維生素D攝入量和血清25(OH)D水平與CRC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈反比[7-8]。本研究通過(guò)回顧性分析CRC患者的臨床病理特征及其與血清25(OH)D的關(guān)系，旨在探討血清25(OH)D在CRC病情評(píng)估中的價(jià)值。

對(duì)象與方法

一、臨床資料

選擇2012年4月～2013年3月上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院行結(jié)腸鏡檢查的5 851例患者，經(jīng)活檢或術(shù)后病理檢查確診為CRC的249例(4.3%)患者，包括3例直腸癌復(fù)發(fā)，2例卵巢癌結(jié)腸轉(zhuǎn)移，1例膽囊癌結(jié)腸轉(zhuǎn)移，1例家族性腺瘤性息肉病癌變。排除伴有影響骨代謝的內(nèi)分泌代謝疾病、肝腎疾病、骨質(zhì)疏松以及其他骨代謝異常疾病的患者。另取同期年齡和性別相匹配的45名健康體檢者作為正常對(duì)照，其中男23名，女22名，中位年齡61歲，均排除心、肝、肺、腎等重要器官疾病以及良性消化道疾病史，過(guò)去6個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)鈣及其調(diào)節(jié)劑。

二、方法

1. 結(jié)腸鏡和病理檢查：受檢者行腸道準(zhǔn)備后接受纖維結(jié)腸鏡檢查，鏡身一般達(dá)盲腸末端，個(gè)別病例因腫塊較大或腸腔狹窄鏡身無(wú)法通過(guò)時(shí)，被迫檢查至病變部位。檢查過(guò)程中對(duì)表現(xiàn)為隆起腫塊、黏膜粗糙、不規(guī)則潰瘍、糜爛或腸管狹窄等疑似腫瘤組織鉗取活組織4～6塊，4%甲醛溶液固定，行病理檢查，診斷由兩名高年資病理科醫(yī)師獨(dú)立完成。根據(jù)國(guó)際疾病分類(lèi)第10版(ICD-10)標(biāo)準(zhǔn)，CRC的發(fā)病部位分為直腸、左半結(jié)腸(包括乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸、脾曲)和右半結(jié)腸(橫結(jié)腸、肝曲、升結(jié)腸、回盲部)，如為多發(fā)病變，則分別納入統(tǒng)計(jì)。大體類(lèi)型根據(jù)2010年版衛(wèi)生部結(jié)直腸癌診療規(guī)范指南進(jìn)行分型。臨床分期參照AJCC(第7版)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。CRC患者可同時(shí)有多種臨床癥狀，本研究取最主要的一種作為該患者的癥狀。所有CRC標(biāo)本為內(nèi)鏡活檢或手術(shù)切除標(biāo)本，病理類(lèi)型分為管狀腺癌(高、中、低分化)、乳頭狀腺癌、絨毛狀腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌和其他少見(jiàn)病理類(lèi)型。根據(jù)2010年版衛(wèi)生部結(jié)直腸癌診療規(guī)范指南并作相應(yīng)改良，腫瘤細(xì)胞分化程度分為高、中、低分化。

2. ELISA法：術(shù)前2～3 d抽取50例CRC患者和正常對(duì)照者的空腹肘部靜脈血3 mL，測(cè)定血清25(OH)D水平，試劑盒購(gòu)于英國(guó)IDS公司。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、臨床特征

1. 性別和年齡：249例CRC患者中，男142例，女107例，男女之比為1.33∶1；年齡23～90歲，平均61.31歲。76例非老年組(≤60歲)患者中，男39例，女37例，男女無(wú)明顯差異。173例老年組(>60歲)患者中，男103例，女70例，男性患者多于女性(P<0.01)。兩組性別構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.227)。

2. 發(fā)病部位：4例CRC患者可見(jiàn)2個(gè)發(fā)病部位，1例為3個(gè)發(fā)病部位，其余均為單發(fā)病灶；多數(shù)CRC發(fā)病部位為直腸。非老年組直腸癌發(fā)生率顯著高于老年組(P=0.023)，而右半結(jié)腸癌發(fā)生率顯著低于老年組(P=0.017)(見(jiàn)表1)。

3. 大體類(lèi)型：潰瘍浸潤(rùn)型CRC多見(jiàn)，非老年組較老年組更易發(fā)生浸潤(rùn)型CRC(P=0.049)(見(jiàn)表1)。

表1 老年組和非老年組發(fā)病部位和大體類(lèi)型的比較n (%)

4. 臨床分期：共190例患者有明確的臨床分期，非老年組Ⅱ期CRC患者顯著少于老年組(P=0.027)，Ⅲ期患者顯著增多(P=0.019)(見(jiàn)表2)。

表2 老年組和非老年組臨床分期的比較n (%)

5. 臨床癥狀：便血為本組最常見(jiàn)的臨床癥狀(41.0%)，老年組排便習(xí)慣和性狀改變發(fā)生率顯著高于非老年組(P=0.047)，其余臨床癥狀發(fā)生率無(wú)明顯差異(見(jiàn)表3)。

二、病理特征

本組管狀腺癌187例(75.1%)，乳頭狀腺癌28例(11.2%)，黏液腺癌15例(6.0%)，絨毛狀腺癌12例(4.8%)，其他少見(jiàn)組織學(xué)類(lèi)型包括非霍奇金淋巴瘤4例(1.6%)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1例(0.4%)(類(lèi)癌)、鱗狀細(xì)胞癌1例(0.4%)和惡性黑色素瘤1例(0.4%)。

共收集到203例患者的腫瘤分化程度，非老年組中分化率顯著低于老年組(P=0.041)，而低分化率顯著升高(P=0.039)(見(jiàn)表4)。

三、血清25(OH)D與臨床病理特征的關(guān)系

CRC組血清25(OH)D水平顯著低于正常對(duì)照組[(10.95±8.38) ng/mL對(duì)(17.82±6.88) ng/mL；t=4.39，P<0.05]。老年組血清25(OH)D水平顯著低于非老年組(P=0.009)，右半結(jié)腸明顯低于直腸，Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者顯著低于Ⅰ期患者(P<0.05)；不同性別、腫瘤大小、大體類(lèi)型、細(xì)胞分化程度之間血清25(OH)D無(wú)明顯差異(P>0.05)(見(jiàn)表5)。

討 論

本組老年患者多見(jiàn)，平均年齡為61.31歲，與其他報(bào)道相似[9]，說(shuō)明老年人為CRC的高發(fā)人群。國(guó)外一項(xiàng)研究[10]顯示青年CRC(<40歲)占所有CRC的6%；我國(guó)為11.4%～22.6%[11-12]。本研究≤40歲的青年CRC僅為6例(2.4%)，低發(fā)生率可能與CRC納入例數(shù)較少且行結(jié)腸鏡檢查的青年人比例較低有關(guān)。有研究[13]顯示CRC男性發(fā)病率明顯高于女性。本研究男女之比為1.33∶1，女性發(fā)病率較低的原因尚不清楚，可能與女性結(jié)腸鏡檢查率較低有關(guān)。

近年研究表明CRC發(fā)病呈遠(yuǎn)端結(jié)腸向近端結(jié)腸遷移的趨勢(shì)，結(jié)腸癌和直腸癌發(fā)病接近，甚至超過(guò)直腸癌[14]。本研究結(jié)腸癌與直腸癌發(fā)病之比為1.48∶1，且老年組右半結(jié)腸癌發(fā)生率明顯高于非老年組，可能主要由結(jié)腸癌中近端結(jié)腸癌發(fā)病率和檢出率的增高引起，亦可能與其組織來(lái)源和遺傳因素有關(guān)。研究[15]發(fā)現(xiàn)結(jié)腸鏡定位腫瘤部位的準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于CT，但對(duì)阻塞性腫瘤和降結(jié)腸、回盲部腫瘤的誤診率較高，因此在結(jié)腸鏡檢查過(guò)程中應(yīng)注意降結(jié)腸和回盲部的檢查，因腫瘤阻塞致腸腔狹窄者可結(jié)合其他影像學(xué)檢查，提高檢出率。國(guó)內(nèi)有研究顯示[16-17]多發(fā)性CRC的發(fā)生率為3.2%～7.4%，國(guó)外為0.6%～14%[18]，本研究?jī)H2.0%，低發(fā)生率可能與樣本量較少有關(guān)。行內(nèi)鏡檢查時(shí)，應(yīng)盡可能觀察全結(jié)腸，盡量通過(guò)腫瘤狹窄處檢查腫瘤以上部位，以免漏診。

本組CRC大體類(lèi)型以潰瘍浸潤(rùn)型多見(jiàn)，非老年組較老年組更易發(fā)生浸潤(rùn)型CRC。腫瘤的生物學(xué)特性與預(yù)后相關(guān)，隆起型預(yù)后一般較好，浸潤(rùn)型預(yù)后較差，這可能是導(dǎo)致非老年組預(yù)后差的原因之一。

多數(shù)CRC發(fā)現(xiàn)時(shí)已近中晚期。TNM分期Ⅰ期CRC的5年生存率高于90%，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移CRC(Ⅳ期)的5年生存率低于10%[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，非老年組Ⅲ期CRC發(fā)生率明顯高于老年組，與其他研究[20]結(jié)果一致。老年組Ⅱ期CRC發(fā)生率較高，預(yù)后較好。臨床上不能疏忽對(duì)青壯年早期癥狀的警惕和對(duì)高危人群的普查。

CRC的臨床癥狀與發(fā)病部位有一定關(guān)系，本研究中兩組患者最常見(jiàn)的癥狀均為便血， 可能與本組

表3 老年組和非老年組臨床癥狀的比較n (%)

表4 老年組和非老年組腫瘤分化程度的比較n (%)

表5 血清25(OH)D水平與CRC患者臨床病理特征的關(guān)系

CRC以直腸癌和左半結(jié)腸癌為主有關(guān)。老年組排便習(xí)慣和性狀改變發(fā)生率高于非老年組，可能與老年人常有便秘、腹瀉等腸道癥狀有關(guān)，易被誤診為痢疾和腸炎等，延誤治療。本組體檢發(fā)現(xiàn)無(wú)明顯癥狀的CRC發(fā)生率為8.4%，因此對(duì)無(wú)臨床癥狀的高危人群以及糞便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性、頑固性腹瀉與便秘、膿血便伴里急后重者應(yīng)及時(shí)行結(jié)腸鏡檢查。

本組CRC的病理類(lèi)型以管狀腺癌為主，黏液腺癌發(fā)生率(6.0%)低于以往研究(14.1%)[21]。腫瘤細(xì)胞以中分化最多見(jiàn)(48.8%)，與以往研究結(jié)果一致[9,22]；老年組中分化率較非老年組升高，而低分化率降低，說(shuō)明非老年組CRC分化差，易引起組織浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是預(yù)后不良的重要因素。

除傳統(tǒng)意義上的骨骼效應(yīng)外，維生素D還與心血管疾病、免疫疾病、糖尿病、腫瘤等密切相關(guān)。流行病學(xué)研究[23]支持鈣和維生素D的攝入可使CRC和腺瘤的發(fā)生率減少20%～30%。維生素D可能通過(guò)抑制CRC細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等發(fā)揮其保護(hù)作用，但確切機(jī)制仍不明確。有研究[24]發(fā)現(xiàn)，維生素D及其代謝產(chǎn)物可用于治療和預(yù)防結(jié)腸癌，其活性形式1α,25(OH)2D3通過(guò)靶向Wnt/β-catenin通路來(lái)上調(diào)抑癌基因如E-鈣黏蛋白的表達(dá)，但需維生素D受體的存在。

Feskanich等[25]認(rèn)為高水平血清維生素D與CRC低發(fā)生率有關(guān)，在60歲以上的女性患者中更明顯。本研究發(fā)現(xiàn)，CRC組血清25(OH)D水平明顯低于正常對(duì)照組，說(shuō)明25(OH)D缺乏可能與CRC發(fā)生相關(guān)。多項(xiàng)研究[25-26]發(fā)現(xiàn)25(OH)D對(duì)降低遠(yuǎn)端結(jié)腸癌和直腸癌的作用較明顯，而對(duì)近端結(jié)腸癌的影響較小。高水平維生素D亦可降低結(jié)直腸腺瘤尤其是近端腺瘤的發(fā)生和復(fù)發(fā)[27]。本研究發(fā)現(xiàn)25(OH)D水平與腫瘤部位有關(guān)，但因納入的直腸癌例數(shù)較少，該結(jié)論需進(jìn)一步研究證實(shí)。

Charalampopoulos等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，隨著CRC的Dukes分期越高，1,25(OH)2D3降低越明顯，說(shuō)明低水平1,25(OH)2D3可能與CRC的發(fā)生有關(guān)。本研究亦發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D水平與CRC臨床分期有關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)性別、腫瘤大小、大體類(lèi)型、細(xì)胞分化與血清25(OH)D相關(guān)，可能與樣本量較少有關(guān)，且受試者接受陽(yáng)光照射和外源性補(bǔ)充維生素D的情況不明，故該結(jié)論有待于進(jìn)一步研究。

總之，與非老年組相比，老年組CRC以右半結(jié)腸癌常見(jiàn)，浸潤(rùn)型較少見(jiàn)，臨床分期以Ⅱ期為主，排便習(xí)慣和性狀改變更常見(jiàn)，惡性程度較低。CRC患者血清25(OH)D顯著降低，且老年、右半結(jié)腸和分期較晚者的血清25(OH)D水平明顯降低，因此血清25(OH)D水平可用來(lái)評(píng)估CRC病情，輔助診斷和治療。但本研究例數(shù)較少，故在論證強(qiáng)度和研究深度上有所欠缺，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并完善隨訪資料，以期能對(duì)CRC患者的預(yù)后進(jìn)行分析。

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