舒尼替尼治療肝細(xì)胞癌的臨床研究現(xiàn)狀

祁興順 賈 佳 韓國宏 樊代明

第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院(710032)

舒尼替尼(sunitinib malate; SU011248)是輝瑞公司研發(fā)的一種口服小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抗血管生成和抗腫瘤活性[1-2]，其主要抑制受體酪氨酸激酶(RTKs)家族成員，包括血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)-1和-2、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)-α和-β、c-KIT、胎肝酪氨酸激酶受體3(FLT3)、集落刺激因子-1(CSF-1)、RET等。舒尼替尼通過抑制RTKs阻斷相應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而影響腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、血管生成等多個步驟。一項多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗證實，對于對另一酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(imatinib)耐藥或不耐受的進(jìn)展期胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者，舒尼替尼能顯著延長中位腫瘤進(jìn)展時間(time to progres-sion, TTP)(27.3周對6.4周，P<0.000 1)且耐受性良好[3]。另一項多中心隨機(jī)對照試驗顯示，對于之前未接受過治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，舒尼替尼與干擾素-α(IFN-α)相比能顯著延長中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)(11個月對5個月，P<0.001)并提高客觀應(yīng)答率(objective response rate, ORR)(31%對6%，P<0.001)[4]。近年一項多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗表明，對于分化良好的進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者，舒尼替尼能顯著延長中位PFS(11.4個月對 5.5個月，P<0.001)并提高ORR(9.3%對0%)、降低總體死亡率(overall survival, OS)(10%對25%，P=0.02)[5]。上述隨機(jī)對照試驗結(jié)果肯定了舒尼替尼在GIST、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中的療效。本文對舒尼替尼治療肝細(xì)胞癌(HCC)的臨床試驗結(jié)果作一回顧并探討其臨床應(yīng)用前景。

一、Ⅰ期臨床試驗

Faivre等[6]2006年發(fā)表的Ⅰ期臨床試驗探討了舒尼替尼在多種類型進(jìn)展期實體瘤患者中的安全性、藥代動力學(xué)和推薦劑量。試驗共納入28例患者，男15例，女13例，中位年齡55歲；6周為一周期，服藥4周，停藥2周，藥物劑量由15 mg/m2至59 mg/m2不等。結(jié)果顯示當(dāng)舒尼替尼劑量為50 mg/d 時，藥物相關(guān)不良反應(yīng)可控。虛弱為藥物劑量≥50 mg/d 時最常見的3～4級不良反應(yīng)，12例75～100 mg/d組患者中6例發(fā)生3～4級虛弱，而9例50 mg/d組患者中僅2例發(fā)生3～4級虛弱。3例腎細(xì)胞癌、1例神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、1例間質(zhì)瘤、1例未知原發(fā)性腺癌患者取得客觀應(yīng)答。因此推薦進(jìn)行舒尼替尼50 mg/d(服藥4周，停藥2周)治療腎細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、GIST的Ⅱ期臨床試驗。由于該試驗未納入HCC患者，無法確定推薦劑量是否適用于HCC。

二、Ⅱ期臨床試驗

迄今已有4項關(guān)于舒尼替尼單藥治療HCC的 Ⅱ 期臨床試驗正式發(fā)表[7-10]，此外尚有一項關(guān)于舒尼替尼聯(lián)合經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療HCC的 Ⅱ 期臨床試驗在2012年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上以摘要形式發(fā)表[11](見表1)。

Zhu等[7]2009年發(fā)表的Ⅱ期臨床試驗預(yù)計招募進(jìn)展期HCC患者34例，如3個月PFS高于59%(20/34)，則值得在 Ⅲ期臨床試驗中進(jìn)一步驗證舒尼替尼的療效。研究分兩個階段：第一階段預(yù)計招募17例患者，如3個月PFS低于47%(8/17)，則研究停止，反之則繼續(xù)第二階段，招募另17例患者。實際第一階段3個月PFS為65%(11/17)，因此完成預(yù)期招募計劃，共納入男29例，女5例，中位年齡64歲；Child-Pugh A級33例，B級1例；巴塞羅納臨床肝癌分期(BCLC分期)B期5例，C期29例；酒精性肝病10例，乙型和(或)丙型肝炎15例，自身免疫性肝炎1例，8例不詳；28例之前接受過全身性治療。1例患者取得部分應(yīng)答，17例疾病穩(wěn)定，中位PFS為3.9個月(95% CI: 2.6～6.9)，中位TTP為4.1個月(95% CI: 2.8～9.2)，3個月PFS為56%，中位OS為9.8個月。試驗結(jié)果提示舒尼替尼在進(jìn)展期HCC患者中具有適度抗腫瘤活性。

同年Faivre等[8]發(fā)表的 Ⅱ 期臨床試驗同樣采取兩個階段的試驗設(shè)計。第一階段預(yù)計招募38例不可切除的進(jìn)展期HCC患者，如2例以上患者取得部分或完全應(yīng)答，則繼續(xù)第二階段，招募另25例患者；如7例患者取得部分或完全應(yīng)答，則試驗成功。實際第一階段僅1例患者取得部分應(yīng)答，因此未執(zhí)行第二階段試驗。38例被篩選患者中37例納入試驗，男34例，女3例，中位年齡61歲；Child-Pugh A級31例，B級6例；BCLC B期2例，C期34例，1例不詳；酗酒史11例，肝炎史21例；27例之前接受過手術(shù)治療，1例放療，15例局部區(qū)域治療。1例患者取得部分應(yīng)答，總體ORR為2.7%(95% CI: 0.1～14.2)，13例疾病穩(wěn)定3個月以上，中位PFS為3.7個月(95% CI: 1.8～6.5)，中位TTP為5.3個月(95% CI: 2.7～7.9)，中位OS為8.0個月(95% CI: 4.4～13.1)。試驗結(jié)果提示舒尼替尼應(yīng)答率低，ORR未達(dá)到預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)。

Koeberle等[9]2010年發(fā)表的Ⅱ期臨床試驗假定：如12周PFS≥40%，則試驗結(jié)果有意義。試驗共納入45例不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC患者，男39例，女6例，中位年齡63歲；Child-Pugh A級39例，B級6例；酒精性肝病21例，乙型或丙型肝炎14例；5例之前接受過手術(shù)治療，8例TACE，6例栓塞，5例射頻消融。1例患者取得完全應(yīng)答，18例疾病穩(wěn)定，由研究者評估的12周PFS為33%(95% CI: 20%～47%)，而由獨立評審員評估的12周PFS為38%(95% CI: 24%～52%)，中位PFS和TTP均為1.5個月(95% CI: 1.38～2.83)， 中位OS為9.3個月 (95% CI: 5.6～12.9)。

表1 舒尼替尼治療HCC Ⅱ期臨床試驗概況

ECOG：ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)體力狀況評分；CLIP：CLIP(Cancer of the Liver Italian Program)肝癌預(yù)后評分系統(tǒng)；RECIST標(biāo)準(zhǔn)： Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，實體瘤應(yīng)答評估標(biāo)準(zhǔn)

試驗結(jié)果提示連續(xù)口服舒尼替尼用于進(jìn)展期HCC患者是可行的，具有適度抗腫瘤活性。

Barone等[10]2013年發(fā)表的Ⅱ期臨床試驗共納入34例進(jìn)展期HCC患者，男31例，女3例，中位年齡68歲；Child-Pugh A級27例，B級7例；BCLC B期11例，C期23例；酒精性肝病5例，乙型和(或)丙型肝炎24例，酒精合并肝炎性肝病1例，1例不詳；20例之前接受過治療，包括6例手術(shù)治療，1例射頻消融，8例經(jīng)皮無水乙醇注射，1例TACE。4例患者取得部分應(yīng)答，11例疾病穩(wěn)定，18例疾病進(jìn)展，1例未評估，中位TTP為2.8個月(95% CI: 2.54～3.06)，中位OS為5.8個月(95% CI: 2.92～8.76)。試驗結(jié)果提示舒尼替尼在部分患者中可誘導(dǎo)較長期的應(yīng)答。

Iyer等[11]2012年發(fā)表的Ⅱ期臨床試驗探討了舒尼替尼聯(lián)合TACE治療不能手術(shù)的HCC的療效。試驗共納入16例患者，中位年齡74歲，均為Child-Pugh A級；乙型或丙型肝炎8例，酒精性1例，7例不詳。2例患者取得部分應(yīng)答，11例疾病穩(wěn)定，3例疾病進(jìn)展，中位PFS為8個月(95% CI: 4.3～9.3)，中位OS為14.9個月(95% CI: 6.3～27.1)。試驗結(jié)果提示舒尼替尼聯(lián)合TACE可改善PFS和OS。

4項關(guān)于舒尼替尼單藥治療HCC的Ⅱ期臨床試驗顯示絕大多數(shù)藥物相關(guān)不良反應(yīng)是可以控制的(見表2)，然而Faivre等[8]和Barone等[10]的試驗顯示了較高的藥物相關(guān)死亡事件發(fā)生率[10.8%(4/37)和17.6%(6/34)]，且4項試驗ORR均較低[2.9%(1/34)、2.7%(1/37)、2.2%(1/45)和 11.8%(4/34)]，F(xiàn)aivre等[8]的試驗甚至因未達(dá)到預(yù)先設(shè)定目標(biāo)而未完成預(yù)期招募計劃。而舒尼替尼聯(lián)合TACE治療不能手術(shù)的HCC總體臨床獲益率為81%[11]。舒尼替尼單藥或聯(lián)合TACE究竟能否用于HCC的治療，有必要開展Ⅲ期臨床試驗加以明確。

三、Ⅲ期臨床試驗

一項比較舒尼替尼與多激酶抑制劑索拉非尼治療HCC的Ⅲ期臨床試驗以摘要形式在2011年ASCO年會上發(fā)布[12]。試驗納入標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)展期HCC；Child-Pugh A級；ECOG 0～1分；之前未接受過全身性化療。入組患者隨機(jī)接受舒尼替尼 37.5 mg/d或索拉非尼 400 mg bid治療，主要終點指標(biāo)為OS，次要終點指標(biāo)為PFS、TTP和安全性。2008年7 月～ 2010年5月共納入1 073例患者，舒尼替尼組529例，索拉非尼組544例，兩組間基線資料無明顯差異。該試驗因無獲益和安全性問題而于早期被終止，未達(dá)到主要觀察終點。舒尼替尼組中位OS顯著短于索拉非尼組(8.1個月對10.0個月，P=0.001 9)，兩組間中位PFS(3.6個月對2.9個月，P=0.138 6)和TTP(4.1個月對4.0個月，P=0.178 5)無明顯差異。舒尼替尼組3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率高于索拉非尼組(82%對73%)，最常見的是血小板減少(19%)和嗜中性粒細(xì)胞減少(16%)。因此舒尼替尼單藥不被推薦用于治療進(jìn)展期HCC。

2010年7月啟動的一項Ⅲ期臨床試驗擬比較舒尼替尼聯(lián)合TACE與單用TACE治療HCC的療效(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01164202)[13]。該試驗預(yù)計招募190例患者。主要納入標(biāo)準(zhǔn)：≥18歲；不可切除但適合TACE的HCC；Child-Pugh A級；無肝外轉(zhuǎn)移；ECOG 0～2分；之前未接受過化療以及舒尼替尼、 索拉非尼等血管生成抑制劑治療。

表2 舒尼替尼治療HCC Ⅱ期臨床試驗中的不良反應(yīng)

主要終點指標(biāo)為治療后10周不能接受的出血或肝衰竭和OS， 次要終點指標(biāo)為腫瘤穩(wěn)定率、 安全性、 無疾病生存期(disease-free survival, DFS)、無復(fù)發(fā)生存期(relapse-free survival, RFS)、生活質(zhì)量、2年OS。目前，該試驗仍在招募患者中，其結(jié)果將證實舒尼替尼是否可作為TACE治療HCC的輔助手段。

四、結(jié)語

索拉非尼是目前惟一被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市治療進(jìn)展期HCC的分子靶向藥物，此外尚無其他分子靶向藥物在HCC治療中顯示出更為優(yōu)越的療效[14-15]，近年一項比較舒尼替尼與索拉非尼單藥治療進(jìn)展期HCC的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果亦未能改變此現(xiàn)狀[12]。進(jìn)一步的臨床試驗將探討舒尼替尼是否可作為TACE治療HCC的輔助手段。

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13 Clinical Trials. gov Identifier: NCT01164202. Chemo-embolization of the liver with or without sunitinib malate in treating patients with liver cancer. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01164202

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15 祁興順，賈佳，劉雷，等. Regorafenib治療肝癌的臨床研究進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2014, 30 (3): 225-227.