細胞死亡的方式

楊欣

如同每個生物一樣，細胞也會有出生和死亡的生命周期。細胞的死亡有多種形式?，F(xiàn)在，研究人員發(fā)現(xiàn)，細胞的死亡主要有3種形式：一是細胞的自然死亡，二是細胞凋亡，三是細胞焦亡。

人體細胞的種類、數(shù)量和壽命

人體細胞約有200余種，包括神經(jīng)細胞、上皮細胞、紅細胞、白細胞、血小板、巨噬細胞、B細胞、T細胞、肌細胞、成骨細胞、肝細胞、腎細胞、內(nèi)分泌細胞等。其中一些細胞又可以細分為很多種類，如內(nèi)分泌細胞有甲狀腺細胞、胸腺細胞、胰島細胞等；巨噬細胞分為噬中性粒細胞、噬堿性粒細胞、噬酸性粒細胞等。

T細胞的分類更復(fù)雜，分為輔助性T細胞（TH），具有協(xié)助體液免疫和細胞免疫的功能；抑制性T細胞（TS），具有抑制細胞免疫及體液免疫的功能；效應(yīng)T細胞（TE），具有釋放淋巴因子的功能；細胞毒T細胞（TC），具有殺傷靶細胞的功能；遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)T細胞（TD），有參與變態(tài)反應(yīng)的作用；放大T細胞（TA），有擴大免疫效果的作用；記憶T細胞（TM），有記憶特異性抗原刺激的作用。

人體細胞的總量約在40萬億～60萬億個之間，細胞的平均直徑為10微米～20微米。除成熟的紅細胞外，所有細胞都有一個細胞核，是調(diào)節(jié)細胞作用的中心。人的細胞中體積最大的是成熟的卵細胞，直徑約為0.1毫米；最小的是血小板，直徑只有約2微米。

人體細胞依種類不同而有不同的壽命，這也是它們的自然壽命，就像人到了一定年齡就會壽終正寢一樣。人體壽命最長的是神經(jīng)細胞（神經(jīng)元），與人的壽命等同，人活多少歲，神經(jīng)細胞就活多少歲。人體壽命最短的細胞是一些白細胞，只能活幾小時。其他還有壽命各異的細胞，如腸黏膜細胞壽命為3天；肝細胞壽命為500天；紅細胞平均壽命120天；血小板壽命為7～14天，精子（精細胞）壽命為3～5天等。

人體內(nèi)每分鐘有約1億個細胞自然死亡，當然也有相同數(shù)量的細胞產(chǎn)生。在培養(yǎng)條件下，人體細胞平均可培養(yǎng)50代，每一代相當于2.4年，稱為弗列克系數(shù)。根據(jù)這一系數(shù)，人的平均壽命應(yīng)為120歲。但是，現(xiàn)階段，一般人都活不到這一壽限。這也為生命現(xiàn)象的研究提供了一個方向，可以從細胞死亡的方式去探討和延長人的壽命。

上述細胞的死亡方式是一種新老交替或新陳代謝的自然過程，因此，這樣的細胞死亡也是一種自然死亡。

細胞凋亡

細胞凋亡有類似細胞自然死亡的地方，但最大的特點是一種生理性、主動性的死亡，也是一種主動性的“自覺自殺行為”，而非病理性死亡，所以又叫“程序性細胞死亡”。英國的西德尼·布倫納、美國的H·羅伯特·霍維茨和英國的約翰·E·蘇爾斯頓由于發(fā)現(xiàn)了細胞凋亡的規(guī)律而共同獲得2002年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

研究人員對線蟲的研究發(fā)現(xiàn)，有一組特殊的基因控制著線蟲的細胞凋亡過程。布倫納首先用線蟲進行試驗，證明化合物EMS（乙基甲磺酸）可以誘導(dǎo)線蟲基因組中的一些特殊的基因突變，這種突變正是細胞凋亡的信號。在這些基因的調(diào)控下，線蟲這種總共有1090個細胞的簡單生物在發(fā)育期間有131個細胞產(chǎn)生了生理性凋亡，因此線蟲的成蟲就由959個細胞組成。

接著，蘇爾斯頓證明了死亡細胞的DNA的降解需要nuc-1基因編碼的蛋白質(zhì)。后來，霍維茨證明了首要的兩個真正的“死亡基因”，ced-3和ced-4，因為ced-3和ced-4是實施細胞死亡的前提條件。再后來，霍維茨又證明了另一個基因ced-9是抗凋亡基因，其功能是與ced-3和ced-4相互作用以免除細胞的死亡。

細胞凋亡可以解釋很多生命現(xiàn)象。例如，癌癥和多囊腎是一些該凋亡的細胞不凋亡造成的。老年性癡呆則是大量神經(jīng)細胞過早凋亡造成的。另一方面，細胞凋亡也是一種“自覺自殺行為”，如果沒有這種自殺，人的進化發(fā)育和生長就會陷于混亂。例如，人的進化是在發(fā)育過程中去掉了尾巴，這正是細胞凋亡的結(jié)果，正如蝌蚪在發(fā)育過程中通過程序性細胞死亡而丟掉尾巴一樣。

同樣，在人類胚胎發(fā)育中，手指與腳趾的形成也需要一部分細胞程序性死亡，如此才可能生成指、趾，如同樹木的枝椏。如果沒有程序性細胞死亡，指與指、趾與趾之間就會連接在一起，像鴨子的蹼一樣，趾與趾之間是連在一起的。

細胞焦亡

細胞焦亡是一個新的術(shù)語，用來描述另一種類型的細胞程序性死亡。盡管細胞焦亡類似于細胞凋亡，也是細胞的一種自殺行為，但是前者與后者有很大的區(qū)別。細胞焦亡是一種病理性的自殺，但細胞凋亡不是病理性自殺，而是一種細胞的生理性自殺。所以，發(fā)生細胞焦亡的一般是那些被病毒或細菌感染的細胞，如被艾滋病病毒感染的免疫細胞。但發(fā)生細胞凋亡的是那些并未被細菌和病毒感染的正常細胞。

美國加利福尼亞州舊金山的格拉斯頓分子病毒學家沃勒·格林等人發(fā)現(xiàn)，細胞焦亡其特征為快速的質(zhì)膜破裂及炎性細胞內(nèi)容物的釋放，最終誘發(fā)組織細胞呈現(xiàn)一種介于凋亡與壞死之間的特殊程序性死亡。這個過程在多種疾病模型中發(fā)揮著重要作用。例如，細胞焦亡廣泛參與感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病和動脈粥樣硬化性疾病等的發(fā)生和發(fā)展，并發(fā)揮重要作用。

最能解釋細胞焦亡的是感染了艾滋病病毒的T細胞的死亡。格林等人發(fā)現(xiàn)，淋巴組織中絕大多數(shù)的CD4T細胞盡管能夠抵抗艾滋病病毒完全感染，但是，它們卻會通過細胞焦亡來犧牲自身的存在。而且，CD4T細胞的焦亡會將更多的CD4T細胞吸引到病變區(qū)域，由此形成一種惡性循環(huán)，從而對免疫系統(tǒng)造成嚴重破壞。所以，CD4T細胞不是被艾滋病病毒殺死的，而是自殺而亡。

格林等人在2010年的一項研究中發(fā)現(xiàn)，艾滋病病毒感染淋巴組織中的CD4T細胞后，后者分成兩種情況，一種是艾滋病病毒并不能在CD4T細胞中復(fù)制，因此艾滋病病毒感染這類細胞并不成功，而且，這類細胞要占CD4T細胞的95%，但是這類細胞會自己死亡。這種現(xiàn)象引發(fā)了格林等人進一步了解艾滋病病毒的興趣。

在最近的研究中，格林等人在實驗室中發(fā)現(xiàn)了兩種情況都會導(dǎo)致CD4T細胞的焦亡。其一是，當艾滋病病毒感染一些CD4T細胞并且能在其中復(fù)制艾滋病病毒自身時，使得CD4T細胞死亡，不過，這類CD4T細胞只占少數(shù)。另一種情況是，當艾滋病病毒感染大部分CD4T細胞時，后者是不會允許艾滋病病毒在T細胞內(nèi)復(fù)制艾滋病病毒的，這類不允許艾滋病病毒復(fù)制的T細胞應(yīng)當是抗御艾滋病病毒的主流力量，但是，這類T細胞也會產(chǎn)生細胞焦亡。

利用細胞焦亡

格林等人揭示的CD4T細胞被艾滋病病毒感染而死亡的機理被美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國家過敏和傳染病研究所主任安東尼·福希譽為揭開了艾滋病病毒感染的近30年的謎底。不過，這項研究的意義不僅限于此，而是可以利用這一機理找到預(yù)防和治療艾滋病的新方法。

過去的研究表明，人被細菌或病毒感染后，被感染的細胞會釋放一些炎癥信號來吸引更多的免疫細胞幫忙，以清除病原體。T細胞被艾滋病病毒感染后同樣會這么做，這就是釋放炎癥因子。但是，被艾滋病病毒感染后的T細胞的這一傳統(tǒng)做法卻事與愿違，導(dǎo)致了相反的結(jié)果。T細胞被艾滋病病毒感染后會產(chǎn)生焦亡，與此同時會釋放炎癥信號吸引更多的T細胞來救援被感染的T細胞。但是，這些奔赴而來的細胞又會受到艾滋病病毒的感染，從而遵循之前受感染的T細胞死亡的方式而死亡。

如果能抑制T細胞的焦亡，尤其是抑制那些感染了艾滋病病毒卻不會允許艾滋病病毒在自身內(nèi)部復(fù)制的T細胞的焦亡，就有可能增強人體的免疫力來治療艾滋病。這個設(shè)想也已得到研究的支持。格林等人發(fā)現(xiàn)，CD4T細胞中有一個叫作IFI16的蛋白是已知的引發(fā)炎癥免疫反應(yīng)的一種蛋白復(fù)合物的組成部分。當他們通過遺傳操控敲除CD4T細胞的IFI16時，就能夠抑制細胞焦亡。

格林等人發(fā)現(xiàn)，一種現(xiàn)有的藥物可以抑制細胞培養(yǎng)物中的CD4T細胞的死亡，而且這種抑制劑還可以抑制炎癥反應(yīng)。因此，格林等人計劃一項II期臨床試驗，在艾滋病病毒感染者中測試這種抑制劑阻斷細胞焦亡的能力有多大。

不過，也有研究人員對細胞焦亡機理有不同理解。法國賽諾菲首席科學家納貝爾認為，避免T細胞焦亡是一把雙刃劍，T細胞死亡或許正是這些免疫細胞控制艾滋病病毒繼續(xù)復(fù)制并擴散的有效手段，沒有CD4T細胞，艾滋病病毒就失去了宿主，也就不會存在。所以，阻止細胞焦亡未必對艾滋病病毒感染者有利。但是，格林對這一觀點不以為然，他們曾經(jīng)檢查過不讓T細胞焦亡是否會促進艾滋病病毒感染的加快，結(jié)果并沒有這種現(xiàn)象發(fā)生。所以，格林等人認為，細胞焦亡并不是宿主細胞限制艾滋病病毒感染的策略，阻止細胞焦亡應(yīng)當是治療艾滋病的另一種有效手段。

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