促排卵方法與卵巢過度刺激綜合征的相關(guān)性分析

吳德明

(江蘇省邳州市中醫(yī)院, 江蘇 邳州, 221300)

卵巢過度刺激綜合征(OHSS)是發(fā)生在藥物控制性促排卵患者中的一種嚴(yán)重醫(yī)源性并發(fā)癥，能夠?qū)е禄颊叩穆雅葸^度發(fā)育，卵巢增大，甚至對(duì)患者的生命健康構(gòu)成威脅。本院參照有關(guān)資料[1-3]采用了不同的促排卵及誘發(fā)排卵方法以降低OHSS的發(fā)生可能，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年3月—2013年3月本院不孕不育門診就診的需要促排卵治療的排卵障礙性患者95例，年齡19～38歲，其中多囊卵巢綜合征(PCOS)59例，其他因素36例。共134個(gè)周期。

1.2 方法

1.2.1 促排卵方法: ① 單用人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)治療35例，總共51個(gè)周期。從月經(jīng)第5天開始每日肌注HMG，在劑量上采用了3種不同的給藥方案: HMG劑量遞增給藥法(共計(jì)17個(gè)周期)。75 iu/d, 應(yīng)用5 d后如卵巢無反應(yīng)則劑量增加75 iu, 可每5～7 d增加劑量一次，當(dāng)增加至225 iu/d, 應(yīng)用7 d如無優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng)，則停止該周期治療。若卵泡發(fā)育良好，則維持該劑量至卵泡成熟; HMG劑量遞減給藥法(共計(jì)15個(gè)周期)。初始肌注劑量150 iu/d，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)1.2 cm或以上時(shí)，劑量減去37.5 iu(1/2支)，采用112.5 iu/d, 當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育至直徑1.6 cm以上時(shí)，劑量減為75 iu/d，直到卵泡成熟;HMG劑量恒定給藥法(共計(jì)19個(gè)周期)。不同的患者或者不同的治療周期，肌注劑量75～225 iu/d，直至卵泡發(fā)育成熟；②口服克羅米芬(C.C.)與肌肉注射HMG聯(lián)合促排卵治療(以下簡(jiǎn)稱“C.C.伍用HMG”)60例，總共83個(gè)周期。從月經(jīng)第3～5天開始口服克羅米芬50～100 mg/d，服完5 d，次日開始肌肉注射HMG，75～150 iu/d，選擇劑量系根據(jù)卵巢優(yōu)勢(shì)卵泡大小來決定，直至卵泡發(fā)育成熟；若HMG肌注7～10 d卵巢無反應(yīng)則放棄該周期。

1.2.2 選擇性使用誘發(fā)排卵藥物:當(dāng)B超監(jiān)測(cè)主卵泡直徑達(dá)到1.8 cm或以上，亦即優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育成熟時(shí)，可以給藥誘發(fā)排卵: ① 單次肌肉注射人絨毛膜促性腺激素(HCG), 劑量視主卵泡大小，選擇5 000～10 000 iu; ② 皮下注射阿拉瑞林(國產(chǎn)促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑-GnRH-a), 劑量150 μg/d, 連續(xù)應(yīng)用2～3 d。

1.2.3 排卵后黃體功能的支持治療：當(dāng)B超確定優(yōu)勢(shì)卵泡已排出后，可應(yīng)用孕激素支持黃體功能。大多采用肌肉注射黃體酮20～40 mg/d, 連續(xù)5～10 d; 部分患者選用口服地屈孕酮10 mg, 2次/d, 連續(xù)10 d。

1.2.4 監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育與監(jiān)測(cè)誘發(fā)排卵的方法：本院統(tǒng)一采用經(jīng)陰道B型超聲監(jiān)測(cè)法，為最大限度地減小誤差，由超聲影像科專人檢查。高頻陰道超聲檢查方便準(zhǔn)確，無需膀胱充盈。與腹部超聲相比，高頻超聲陰道探頭更貼近子宮和卵巢，能獲得比腹部超聲檢查更清晰的卵巢細(xì)微結(jié)構(gòu)以及子宮內(nèi)膜圖像，從而易于了解子宮內(nèi)膜和卵泡的發(fā)育、成熟及排卵時(shí)間。經(jīng)陰道超聲的作用在于：確認(rèn)卵巢大小及生長(zhǎng)中卵泡數(shù)量，評(píng)估卵泡的反應(yīng)性是否正常，監(jiān)測(cè)排卵，決定HCG的使用時(shí)機(jī)，檢查發(fā)現(xiàn)并監(jiān)護(hù)卵巢過度刺激征，診斷早孕。

1.2.5 卵巢過度刺激綜合征(OHSS)診斷標(biāo)準(zhǔn)：本院采用Golan分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2], 該標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)臨床癥狀、體征、B型超聲檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查將OHSS的病情程度分為輕度、中度和重度3個(gè)水平。其中，輕度和重度又進(jìn)一步分為2級(jí)。所以，OHSS的Golan分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)共分為3度5級(jí)：輕度：1級(jí)-腹脹不適；2級(jí)-惡心、嘔吐或腹瀉；卵巢直徑增大5～12 cm。中度：3級(jí)-輕度癥狀+B超腹水。重度：4級(jí)-中度癥狀+臨床腹水、胸水或呼吸困難。5級(jí)-上述癥狀+低血容量、血液濃縮、高凝、腎灌注減少和腎功能降低。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩種促排卵方法比較

單獨(dú)肌注HMG與口服C.C.聯(lián)合肌注HMG兩種方法促排卵時(shí)，詳細(xì)觀察記錄每個(gè)患者每個(gè)治療周期中HMG用量、卵巢的大小、卵泡個(gè)數(shù)、妊娠例數(shù)、流產(chǎn)例數(shù)以及OHSS發(fā)生例數(shù)。在應(yīng)用C.C.與HMG聯(lián)合促排卵方法治療的每個(gè)周期中，HMG的用量顯著少于單獨(dú)使用HMG促排卵方法，OHSS發(fā)生率也有顯著差異(C.C.伍用HMG方法4.8，單用HMG方法11.8)。而妊娠率與流產(chǎn)率兩種促排卵治療方法無明顯差別。見表1。

表1 單用HMG與C.C.伍用HMG促排卵方法的比較

2.2 單用HMG促排卵時(shí)三種不同的給藥方案比較

單獨(dú)應(yīng)用HMG時(shí)采用3種不同的給藥方案，當(dāng)B超顯示主卵泡直徑達(dá)到1.8 cm或以上時(shí)，觀察并詳細(xì)記錄卵巢直徑大小、卵泡數(shù)量、共計(jì)應(yīng)用HMG支數(shù)以及后期出現(xiàn)的OHSS例數(shù)、妊娠例數(shù)。由表2可知：① HMG用量比較：劑量恒定組最少，明顯少于劑量遞增組(P<0.01), 而與劑量遞減組相當(dāng); ② 卵泡數(shù)比較：HMG劑量遞減組明顯比劑量遞增組少(P<0.01), 而與HMG劑量恒定組基本持平; ③ 妊娠率比較：HMG劑量遞減與劑量恒定組均明顯高于HMG劑量遞增組(P<0.01), 而HMG劑量遞減與劑量恒定2組間無明顯差別; ④ OHSS的發(fā)生率比較：HMG劑量遞減組最低，與其他2組相比差異顯著(P<0.01), 而HMG劑量遞增與劑量恒定2組無顯著差異。

表2 HMG三種劑量給藥方案比較

2.3 人絨毛膜促性腺激素(HCG)與阿拉瑞林兩種誘發(fā)排卵藥物結(jié)果分析

本組資料中共有49個(gè)周期應(yīng)用了誘發(fā)排卵藥物，其中19個(gè)周期使用HCG，30個(gè)周期使用阿拉瑞林。從表3可以看出：應(yīng)用HCG與應(yīng)用阿拉瑞林誘發(fā)排卵時(shí)，2組患者的排卵率以及妊娠率均無顯著差別；而通過B超檢查到的排卵日卵巢大小進(jìn)行比較，HCG組的卵巢直徑明顯大于使用阿拉瑞林組(P<0.05); OHSS的發(fā)生率比較也顯示，阿拉瑞林組顯著低于使用HCG組(P<0.01); HCG組出現(xiàn)1例重度OHSS，而使用阿拉瑞林組無重度OHSS發(fā)生。

表3 HCG與阿拉瑞林誘發(fā)排卵比較

3 討 論

卵巢過度刺激綜合征是由患者對(duì)外源性促性腺激素高度反應(yīng)而形成，發(fā)生于促排卵后黃體階段，也有的發(fā)生于妊娠早期，屬于醫(yī)源性并發(fā)癥。該病癥的病理特點(diǎn)主要表現(xiàn)為全身毛細(xì)血管的通透性增加和血管增生，在卵巢組織上表現(xiàn)得尤為突出。典型的臨床癥狀主要表現(xiàn)為患者腹脹不適、腹水、不同程度的惡心、嘔吐或伴有腹瀉，雙側(cè)卵巢增大，高雌激素血癥，患者體內(nèi)血液濃縮，血液呈高凝狀態(tài)，腎灌注減少與腎功能下降導(dǎo)致尿量減少，電解質(zhì)平衡發(fā)生紊亂，嚴(yán)重者可以發(fā)生腎衰竭、血管栓塞以及彌散性血管內(nèi)凝血，甚至死亡。因此，在促排卵治療過程中如何避免或者減少卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生，值得探討；采用什么促排卵方法比較安全，需慎重選擇。

在所有女性不孕不育癥中，內(nèi)分泌問題約占20%～40%, 其中排卵障礙性不孕約占25%[4]，促排卵治療是主要手段，OHSS在促排卵治療中是難以避免的并發(fā)癥，重度OHSS發(fā)生率0.008%～14%[5]。所有促排卵藥物均可能引起OHSS，其中以人絕經(jīng)期促性腺激素最為多見[6]。雖然有的學(xué)者[7]對(duì)預(yù)測(cè)發(fā)生OHSS做了一些研究，但限于條件不能廣泛開展。眾所周知，多囊卵巢綜合征或者卵巢多囊改變患者應(yīng)用C.C.-HMG-HCG促排卵誘發(fā)排卵時(shí)易引起OHSS, 應(yīng)予注意或者慎重使用。本研究資料顯示，因多囊卵巢綜合征引起的排卵障礙占62.1%(59/95)。有人[8]報(bào)道多囊卵巢綜合征患者使用HMG-HCG促發(fā)排卵，OHSS的發(fā)生率達(dá)82.4%, 本文資料中多囊卵巢綜合征患者OHSS發(fā)生率僅為15.3%(9/59), 可能與樣本太小有關(guān)。

單獨(dú)使用克羅米芬促排卵安全、方便、廉價(jià)，且極少發(fā)生卵巢過度刺激綜合征，但有許多病例不敏感，很難達(dá)到治療效果。有10%～30%的多囊卵巢綜合征患者存在克羅米芬抵抗，需改用或加用人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)。本文資料中，單獨(dú)使用HMG分別采用劑量遞增、劑量遞減及劑量恒定三種方案給藥進(jìn)行觀察比較，劑量恒定組與劑量遞減組妊娠率顯著高于劑量遞增組，而劑量遞減組OHSS的發(fā)生率最低。顯而易見，在預(yù)防OHSS發(fā)生方面，應(yīng)當(dāng)優(yōu)先使用HMG劑量遞減方案。關(guān)于應(yīng)用HMG遞減方案OHSS發(fā)生率低的機(jī)制，有報(bào)道[9]認(rèn)為HMG劑量遞減給藥與降低FSH水平之間有相關(guān)性，在臨床上作者也發(fā)現(xiàn)并得到了同樣的結(jié)論，觀察到HMG劑量遞增方案中患者血FSH水平逐日升高而劑量遞減給藥時(shí)血FSH呈現(xiàn)逐日下降，HMG劑量遞減給藥時(shí)血FSH、E2值在排卵前更接近自然周期水平，從而避免卵巢受到高水平FSH長(zhǎng)時(shí)刺激而誘發(fā)OHSS的發(fā)生。

本研究資料顯示，對(duì)垂體-卵巢軸有反應(yīng)的患者，在卵泡接近成熟時(shí)給予阿拉瑞林或其他促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)替代人絨毛膜促性腺激素誘發(fā)排卵可降低OHSS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。GnRH-a誘發(fā)排卵的機(jī)制在于對(duì)垂體的上調(diào)作用(也稱“flare-up”效應(yīng))，它能促使垂體在48 h內(nèi)合成和釋放大量的LH與FSH(LH增加10倍、FSH增加5倍)，被激發(fā)的LH和FSH高水平在體內(nèi)可持續(xù)24～36 h，與自然周期中的LH峰非常相似，從而誘發(fā)排卵。

人絨毛膜促性腺激素除有LH樣作用外，還有內(nèi)在的FSH樣作用，外源性人絨毛膜促性腺激素的半衰期又顯著長(zhǎng)于內(nèi)源性LH。所以，在應(yīng)用人絨毛膜促性腺激素誘發(fā)排卵時(shí)，排卵后體內(nèi)未消失的人絨毛膜促性腺激素仍在持續(xù)地刺激卵巢，從而過度刺激卵巢導(dǎo)致OHSS發(fā)生。同理，排卵后支持黃體功能時(shí)使用黃體酮或者地屈孕酮而不用人絨毛膜促性腺激素，也是為了減少人絨毛膜促性腺激素對(duì)卵巢的進(jìn)一步刺激，避免或者減少了卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生。

綜上所述，口服克羅米芬(C.C.)聯(lián)合HMG促排卵方法、HMG劑量遞減給藥方案以及選用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)代替HCG誘發(fā)排卵與OHSS低發(fā)生率有明顯相關(guān)性。

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