替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑對比mFOLFOX6方案一線治療進展期胃癌的臨床觀察

曲卓慧 王躍輝 秦英

替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑對比mFOLFOX6方案一線治療進展期胃癌的臨床觀察

曲卓慧 王躍輝 秦英

目的 觀察評價替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑一線治療進展期胃癌的有效性和安全性。方法 72例組織病理學(xué)確診的進展期胃癌患者隨機分為兩組, 試驗組36例患者給予替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案,對照組36例患者給予mFOLFOX6方案, 兩組患者于治療6周后評價療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 試驗組和對照組的有效率(RR)分別為55.6%和50.0%, 臨床獲益率(DCR)分別為88.9%和86.1%, 兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組主要的不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性和肝功能損傷, 大多數(shù)為Ⅰ~Ⅱ度, 僅在胃腸道反應(yīng)方面對照組明顯高于試驗組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 其余不良反應(yīng)兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案一線治療進展期胃癌近期療效較好, 不良反應(yīng)較輕, 尤其胃腸道反應(yīng)的發(fā)生概率大大降低, 該方案值得臨床上進一步推廣研究和應(yīng)用。

替吉奧；5-氟尿嘧啶；奧沙利鉑；進展期胃癌；化療

胃癌是全球范圍內(nèi)惡性腫瘤第二大死因［1］。早期胃癌可通過手術(shù)治愈, 然而一半以上的胃癌患者初診時已處于進展期, 或已發(fā)生轉(zhuǎn)移, 或手術(shù)后復(fù)發(fā)。此類患者已喪失了手術(shù)機會, 而通過全身化療可延長生存, 緩解癥狀, 提高生活質(zhì)量。迄今為止, 進展期胃癌仍缺少標(biāo)準一線化療方案, 如何選擇化療方案, 使其發(fā)揮最大療效并使其不良反應(yīng)減至最低, 成為目前臨床研究的熱點問題。本研究針對進展期胃癌患者, 隨機給予替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案或mFOLFOX6方案化療, 對比分析其療效及安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年5月~2012年12月, 科室收治符合上述入組標(biāo)準的進展期胃癌患者72例, 其中男44例, 女28例, 年齡33~68歲, 中位年齡52歲；病理類型均為腺癌；初治患者58例, 復(fù)治患者14例。72例入選患者隨機分為試驗組(替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案)和對照組(mFOLFOX6方案), 每組36例, 兩組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。本研究入組標(biāo)準：有組織病理學(xué)診斷, 未行手術(shù)或曾接受非根治性手術(shù), 沒有他處原發(fā)腫瘤；KPS評分≥70分；血常規(guī)滿足白細胞>4×109/L, 血小板>80×109/L；肝腎功能正常, 心電圖正常；預(yù)計生存期>3個月；有可觀測病灶, 經(jīng)CT或MRI可測量病灶大??；既往未接受過化療或距末次化療時間間隔超過6個月；所有患者均知情同意, 并簽署化療知情同意書。

1.2 治療方法 試驗組給予奧沙利鉑 130 mg/m2, 加入5%葡萄糖注射液500 ml避光靜脈滴注3 h, 第1天；替吉奧80 mg/(m2·d), 分2次餐后口服, 第1~14天, 3周為1療程。對照組給予mFOLFOX6方案, 即奧沙利鉑 85 mg/m2, 靜脈點滴3 h, 第1天；亞葉酸鈣 400 mg/m2, 第1天；5-氟尿嘧啶2400~2800 mg/m2, 持續(xù)泵點46 h, 2周為1療程。所有患者化療前均給予托烷司瓊預(yù)防惡心嘔吐發(fā)生, 給予預(yù)防性保護胃黏膜、保肝治療, 并囑患者注意保暖, 口服B族維生素預(yù)防神經(jīng)毒性。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價 所有患者化療開始前均進行血常規(guī)、血生化、心電圖檢查。試驗開始前及開始試驗6周后進行CT、MRI等影像學(xué)檢查評價療效。根據(jù)RECIST實體瘤療效評價標(biāo)準進行療效評價：完全緩解(CR)：所有靶病灶消失；部分緩解(PR)：靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較, 至少減少30%；病變穩(wěn)定(SD)：介于部分緩解和疾病進展之間；病變進展(PD)：靶病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小靶病灶最長徑之和比較增加20%, 或者出現(xiàn)一個或多個新病灶。以CR+PR統(tǒng)計有效率(RR), 以CR+PR+SD計算臨床獲益率(DCR)。不良反應(yīng)按照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(NCI-CTC)進行評價, 分為0~Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計。計量資料比較采用方差分析及Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價 兩組病例均完成治療, 試驗組2個周期, 對照組3個周期。依據(jù)RECIST評價標(biāo)準, 試驗組中CR 3例, PR 17例, SD 12例, PD 4例；對照組中CR 3例, PR 15例, SD 13例, PD 5例。兩組RR及DCR比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 詳見表1。

2.2 不良反應(yīng)評估 兩組主要的不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、外周神經(jīng)毒性, 均以Ⅰ~Ⅱ度為主,Ⅲ~Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率較低, 患者均可耐受, 無嚴重不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡病例。血液學(xué)毒性方面, 以白細胞減少, 血小板減少為主, 貧血的發(fā)生均為Ⅰ~Ⅱ度；非血液學(xué)毒性方面,胃腸道反應(yīng)以惡性、嘔吐、腹瀉為主, 其中惡心嘔吐的發(fā)生率試驗組36.1%明顯低于對照組72.2%, 腹瀉的發(fā)生率試驗組8.3%亦低于對照組27.8%, 兩組胃腸道反應(yīng)的比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而肝功能損傷、神經(jīng)毒性兩組病例發(fā)生率均較低。不良反應(yīng)評估, 見表2。

表1 兩組近期療效比較 ［n(%)］

表2 兩組不良反應(yīng)評估［n(%)］

3 討論

進展期胃癌(advanced gastric cancer, AGC)占胃癌發(fā)病率的60%~80%, 常伴有淋巴轉(zhuǎn)移、血行播散或直接浸潤擴散。多數(shù)患者確診時已無法進行手術(shù)治療, 預(yù)后較差?；熥鳛楣孟⑿灾委熓侄? 可延長進展期胃癌患者的生存期, 有效提高患者生活質(zhì)量［2］。近年來, 盡管有新藥如多西他賽、奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱以及替吉奧等藥物的出現(xiàn)促進了胃癌化療的發(fā)展, 但目前尚缺乏標(biāo)準化療方案, 5-氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物與鉑類藥物仍是臨床化療常用的兩類藥物。

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類化合物, 作用機制與其他鉑類相似, 主要是通過鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)來阻斷DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮細胞毒作用, 其抑制DNA的作用更為強烈, 且結(jié)合更牢固, 細胞毒作用更強［3］。體內(nèi)外實驗均表明, 奧沙利鉑具有更廣譜的抗腫瘤活性, 與順鉑和卡鉑無交叉耐藥［4］。其消化道毒性和腎毒性均低于順鉑, 且奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同的細胞毒作用, 在治療胃腸道癌方面的優(yōu)勢已被認同。

2011年NCCN指南提出胃癌一線治療可考慮應(yīng)用FOLFOX方案。另有研究表明［5］, FOLFOX6方案治療胃癌的有效率達50%。因此, FOLFOX方案在臨床上被廣泛用于進展期胃癌的治療。但該方案中5-Fu腫瘤選擇性較差, 毒性作用分布于全身, 且5-Fu半衰期較短, 需持續(xù)靜脈滴注。目前多采用深靜脈置管完成5-Fu的持續(xù)泵入, 而由此產(chǎn)生的置管相關(guān)性感染及靜脈血栓發(fā)生率相對增高；另外, 靜脈泵入5-Fu需住院治療, 影響患者生活質(zhì)量, 從而影響患者的耐受性和依從性。

替吉奧(S-1)于1995年在日本研發(fā)上市, 是第三代氟尿嘧啶衍生物口服膠囊, 由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀以1:0.4:1摩爾比組成。替加氟為5-Fu的前體藥物；吉美嘧啶為二氫嘧啶脫氫酶(DPD)抑制劑, 通過抑制組織中的DPD,阻止Fu活化物降解, 延長抗腫瘤藥物作用時間；奧替拉西鉀口服給藥后主要分布于小腸和大腸, 通過抑制消化道內(nèi)的乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(ORPT)來阻斷5-Fu磷酸化, 從而大幅度降低了替加氟的胃腸道毒性, 特別是腹瀉的發(fā)生。

由于S-1和奧沙利鉑作用靶點和機制不同, 兩藥具有協(xié)同作用, 且不良反應(yīng)無疊加效應(yīng)。因此, 本研究以mFOLFOX6化療方案為對照組, 觀察S-1聯(lián)合奧沙利鉑治療進展期胃癌的有效性及安全性。從結(jié)果可以看到, 在近期療效方面, 盡管兩組數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 但試驗組患者的RR和DCR均略高于對照組患者, 可提示替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療有較好的臨床療效, 而且與Koizumi等［6］的研究結(jié)果相似(RR 59%, DCR 84%)。在不良反應(yīng)方面, 兩組出現(xiàn)的嚴重不良反應(yīng)均較少, 相對多見的是血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)。在惡心嘔吐和腹瀉的發(fā)生率上, 試驗組均明顯低于對照組, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05), 提示進展期胃癌患者對替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案的耐受性更佳。

綜上所述, 采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案一線治療進展期胃癌, 近期療效較好, 不良反應(yīng)較輕微, 尤其胃腸道反應(yīng)的發(fā)生概率大大降低。該化療方案值得臨床上進一步推廣研究和應(yīng)用。

［1］ Jemal A, Siegel R, Xu J, et al.Cancer statistics, 2010.CA Cancer J Clin, 2010, 60(5):277-300.

［2］ Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al.Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data.J Clin Oncol, 2006, 24(18):2903-2909.

［3］ 林俊, 朱俊, 黃世明.奧沙利鉑聯(lián)合ELF方案治療晚期胃癌的臨床觀察.中華腫瘤防治雜志, 2011, 18(2):140-141.

［4］ Koizumi W, Narahara H, Hara T, et al.S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITS trial):a phase Ⅲ trial.Lancet Oncol, 2008, 9(3):215-221.

［5］ Neri B, Pantaleo P, Giommoni E, et al.Oxaliplatin, 5-fluorouracil / leucovorin and epirubicin as first-line treatment in advanced gastric carcinoma: a phaseⅡstudy .Br J Cancer, 2007, 96 (7):1043-1046.

［6］ Koizumi W, Takiuchi H, Yamada Y, et al.Phase Ⅱstudy of oxaliplatin plus S-1 as first-line treatment for advanced gastric cancer(G-SOX study).Ann Oncol, 2010(21):1001-1005.

2014-04-08］

136000 中國醫(yī)科大學(xué)四平醫(yī)院腫瘤分醫(yī)院