甲鈷胺和谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的效果分析

朱西平, 喻永龍, 胡 艦, 胡守友

(1. 安徽省寧國市人民醫(yī)院 腫瘤科, 安徽 寧國, 242300; 2. 江蘇省中醫(yī)院 腫瘤科, 江蘇 南京, 210029)

奧沙利鉑(L-OHP)作為第3代鉑類化療藥物，在臨床得到廣泛應(yīng)用，已成為治療大腸癌不可或缺的藥物，在輔助化療和姑息化療中均有良好表現(xiàn)[1]。它的骨髓抑制度低，胃腸道反應(yīng)小，無明顯腎臟毒性、耳毒性。但臨床較常見神經(jīng)毒性，嚴重的神經(jīng)毒性會影響患者日常生活質(zhì)量[2]。所以對其神經(jīng)毒性的監(jiān)控和預(yù)防具有重要的臨床意義。目前還沒有預(yù)防和減輕奧沙利鉑神經(jīng)毒性的標(biāo)準藥物。作者采用隨機、雙盲、安慰劑對照的方法，通過分組觀察甲鈷胺和還原性谷胱甘肽在預(yù)防奧沙利鉑引起神經(jīng)毒性方面的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年6月—2013年11月在本院經(jīng)手術(shù)完全切除經(jīng)病理確診為腺癌的高危Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)直腸癌患者96例，接受L-OHP聯(lián)合5-Fu輔助化療，隨機分為對照組 、甲鈷胺組、還原性谷胱甘肽組。3組患者在性別、年齡構(gòu)成方面無顯著差異(P>0.05)。

1.2 方法

3組患者均給予L-OHP+5-Fu+CF化療。其中L-OHP的用量為90 mg/m2, 滴注時間為2～4 h; 5-Fu用量為400 mg/m2, 靜脈推注d1, 1 200 mg/m2, 46 h持續(xù)泵入；每2周重復(fù)。甲鈷胺組：在化療前予甲鈷胺500 μg靜脈滴注, 1次/d, d1～3。還原性谷胱甘肽組：還原性谷胱甘肽1.2 g靜脈滴注, 1次/d, d1～3。對照組：生理鹽水靜脈滴注, 1次/d, d1～3。在治療期間，根據(jù)每次神經(jīng)毒性評價結(jié)果調(diào)整L-OHP的劑量。出現(xiàn)Ⅰ度神經(jīng)毒性，不調(diào)整劑量。出現(xiàn)Ⅱ度神經(jīng)毒性時，如果在下一周期前未恢復(fù)至Ⅰ度，則將L-OHP劑量減少25%。如果出現(xiàn)Ⅲ度神經(jīng)毒性，則停用L-OHP。

1.3 療效評價

利用奧沙利鉑專用神經(jīng)毒性分級和神經(jīng)癥狀評分(NSS)指標(biāo)觀察患者神經(jīng)毒性發(fā)生率和嚴重程度。

1.3.1 L-OHP專用分級標(biāo)準: 采用L-OHP研發(fā)機構(gòu)Sanofi-synthelabo公司腫瘤中心，針對L-OHP誘發(fā)獨特的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀專門分級衡量標(biāo)準作為分級標(biāo)準。Ⅰ度：短時間的感覺異常，感覺麻木；Ⅱ度：治療周期間持續(xù)存在的感覺異常，感覺異常；Ⅲ度：感覺異常，感覺麻木引起功能障礙。

1.3.2 神經(jīng)癥狀評分(NSS): 據(jù)患者下肢有無疼痛或不適評分，有麻木、燒灼樣痛或刺痛則記2分，有乏力、抽搐或隱痛則記1分，無則記0分；上述癥狀出現(xiàn)在足部則記2分，小腿則記1分，其他部位記0分；上述癥狀只出現(xiàn)在白天記0分，白天和黑夜均出現(xiàn)記1分，夜間癥狀加重記2分；若患者曾因為疼痛或者不適而從睡眠中被驚醒則再加1分。根據(jù)以下方法能否減輕疼痛或不適評分，坐位或臥位記0分，站立位記1分，行走記2分。NSS 總分3～4分為輕度神經(jīng)病變癥狀，5～6分為中度神經(jīng)病變癥狀，7～9分為重度神經(jīng)病變癥狀。NSS總分≥1為異常。

2 結(jié) 果

2.1 樣本納入情況

納入研究的患者96例，其中有3例未能完成3周期治療而不納入最終分析。實際完成93例。其中男49例，女44例；年齡24～78歲，平均(47.1±15.2)歲。3組患者在性別、年齡構(gòu)成方面無顯著差異(P>0.05)。

2.2 急性神經(jīng)毒性發(fā)生率

急性神經(jīng)毒性一般在輸液24 h內(nèi)出現(xiàn)，多表現(xiàn)為肢體末端疼痛、麻木和感覺減退，均為1～2級。對照組、甲鈷胺組和還原性谷胱甘肽組急性神經(jīng)毒性總發(fā)生率分別為：28例(90.3%)、14例(46.7%)、19例(59.4%)。所有患者均未出現(xiàn)喉痙攣。

2.3 化療不同周期各組慢性神經(jīng)毒性分度發(fā)生率

化療3周期和6周期時，甲鈷胺組神經(jīng)毒性Ⅱ～Ⅲ度發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.01或P<0.05), 而還原性谷胱甘肽組神經(jīng)毒性Ⅱ～Ⅲ度發(fā)生率低于與對照組，但無顯著性差異(P>0.05), 甲鈷胺組神經(jīng)毒性Ⅱ～Ⅲ度發(fā)生率低于還原性谷胱甘肽組，但無顯著性差異(P>0.05)。見表1。

表1 化療不同周期時各組患者神經(jīng)毒性分度發(fā)生率[(n)%]

2.4 化療不同周期時各組患者NSS評分

根據(jù)NSS評分標(biāo)準，化療3周期時，甲鈷胺組NSS評分顯著均低于對照組和還原性谷胱甘肽組(P<0.05), 而還原性谷胱甘肽組均與對照組無顯著性差異(P>0.05)。6周期時，甲鈷胺組NSS評分顯著均低于對照組和還原性谷胱甘肽組(P<0.01), 而還原性谷胱甘肽組均與對照組無顯著性差異(P>0.05)。見表2。

表2 化療不同周期時各組患者NSS評分

3 討 論

L-OHP聯(lián)合5-Fu已經(jīng)成為可完全切除結(jié)直腸癌的標(biāo)準輔助化療方案，療效肯定，安全性良好，得到臨床醫(yī)生的廣泛認同[3-4]。但大劑量應(yīng)用L-OHP所致神經(jīng)毒性仍然給臨床應(yīng)用帶來很大困擾。目前尚無有效方法預(yù)防。很多藥物被嘗試用來減少L-OHP神經(jīng)毒性，其中包括鈣鎂合劑、還原性谷胱甘肽、卡馬西平、氨磷丁和甲鈷胺[6]。本研究證實甲鈷胺可以減少急慢性神經(jīng)毒性發(fā)生概率，但是谷胱甘肽無此作用。L-OHP所致神經(jīng)毒性臨床可以分為急性神經(jīng)毒性，以及幾周后出現(xiàn)的慢性毒性。慢性毒性主要表現(xiàn)為遲發(fā)型感覺障礙，這種病變因積累用藥劑量越多而持續(xù)時間越長。但是L-OHP神經(jīng)毒性發(fā)生機制目前尚不清楚。本實驗中3組急性神經(jīng)毒性均低于國外研究。這可能是由于我們在用藥期間護理特別要求患者注意防寒保暖、避免寒冷刺激；同時國人，特別是中老年人較西方人群有明顯的喜熱飲、熱食的習(xí)慣，這些均有利于急性神經(jīng)毒性的預(yù)防和控制。急性神經(jīng)毒性發(fā)生率中，甲鈷胺組和還原性谷胱甘肽組均低于對照組，顯示二者在降低急性神經(jīng)毒性方面有作用。甲鈷胺是維生素B12的衍生物，其中鈷分子上結(jié)合一個活性的甲基基團，是一種內(nèi)源性輔酶B12。外源性用藥可進入神經(jīng)細胞，可促進核酸、蛋白的合成。由于可以提高蛋氨酸合成酶的活性，促進髓鞘的主要結(jié)構(gòu)磷脂酰膽堿合成，故可促進髓鞘的形成。甲鈷胺可改善周圍神經(jīng)病變的癥狀，增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度。結(jié)合本實驗特點可以有效改善急慢性神經(jīng)毒性發(fā)生幾率和程度。

Cascinu等[7]在谷胱甘肽預(yù)防L-OHP神經(jīng)毒性的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用L-OHP之前給予還原性谷胱甘肽1 500 mg/m2, 完成8程和12程化療時，治療組與對照組的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率存在顯著差異。但是本組實驗中未見到此作用。結(jié)合其他實驗，還原性谷胱甘肽作用有限。本實驗中利用NSS評分，以化療前為基線，化療3周期后3組評分均上升, 6周期時安慰劑和谷胱甘肽組均分值均較前再次升高，證明L-OHP神經(jīng)毒性呈劑量累積性。但是甲鈷胺組分值下降，能有效減少神經(jīng)毒性。

總之，甲鈷胺可以有效預(yù)防L-OHP相關(guān)神經(jīng)毒性，值得臨床關(guān)注。

[1] Alberts S R, Sargent D J, Nair S, et al. Effect of oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin with or without cetuximab on survival amongpatients withresected stage Ⅲ colon cancer: a randomized trial[J]. JAMA, 2012, 307(13): 1383.

[2] Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in astop-and-Go fashion in advanced- colorectal cancer-a GERCOR study[J]. J Clin Onco, 2006, 24(3): 394.

[3] Haller D G, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage Ⅲ colon cancer[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(11): 1465.

[4] 徐靜, 孫秀華, 高沖. 結(jié)直腸癌多學(xué)科綜合治療新進展[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志, 2013, 40(009): 699.

[5] Gamelin L, Boisdron-Cellel M, Delva R, et al. A retrospective study of 161-patients receiving oxaliplatin combined with 5- fluorouncil and leucovorin for advanced cobrectal cancer[J]. Clin Cancer Res, 2004, 10(25): 4055.

[6] Grothey A, Nikcevich D A, Sloan J A, et al. Intravenous Calcium and Magnesium for Oxaliplatin-Induced Sensory Neurotoxicity in Adjuvant Colon Cancer: NCCTG N04C7[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(4): 421.

[7] Caxciru S, Catalano V, Cordella L, et al. Neuroprotective effect of reduced glutathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced cobrectal cancer a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Clin Oncol, 2002, 20(16): 478.