左主干病變擇期冠脈搭橋術(shù)前應(yīng)用氯吡格雷的效果和風(fēng)險(xiǎn)

李波 顧承雄 楊俊峰 韋華 李京悻 劉銳 黃信生 李暉 李琴 李海濤

·論著·

左主干病變擇期冠脈搭橋術(shù)前應(yīng)用氯吡格雷的效果和風(fēng)險(xiǎn)

李波 顧承雄 楊俊峰 韋華 李京悻 劉銳 黃信生 李暉 李琴 李海濤

目的評(píng)價(jià)左冠脈主干狹窄患者擇期非體外循環(huán)冠脈搭橋手術(shù)術(shù)前在應(yīng)用低分子肝素的基礎(chǔ)上合用氯吡格雷的安全性及有效性。方法對(duì)228例左冠脈主干病變施行擇期非體外循環(huán)冠脈搭橋的患者進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)術(shù)前5 d內(nèi)是否停用氯吡格雷，將患者分為雙聯(lián)抗栓組及單純應(yīng)用低分子肝素組。比較2組患者術(shù)前不良心血管事件的發(fā)生(死亡、不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死)、主動(dòng)脈球囊反搏使用，及術(shù)后出血的發(fā)生情況。結(jié)果雙聯(lián)抗栓組術(shù)前不良心血管事件發(fā)生率顯著低于低分子肝素組，前者術(shù)后出血量和輸血量略多于后者，但2組之間主動(dòng)脈球囊反搏使用、術(shù)后消化道出血、腦出血、開胸止血發(fā)生率、正性肌力藥的使用、監(jiān)護(hù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論對(duì)于左冠脈主干狹窄擬行擇期CABG術(shù)患者，在應(yīng)用低分子肝素抗凝的基礎(chǔ)上，術(shù)前5 d內(nèi)繼續(xù)應(yīng)用氯吡格雷與降低術(shù)前心血管事件呈相關(guān)性，且不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。

冠脈搭橋術(shù)；氯吡格雷；左冠脈主干狹窄

左冠脈主干狹窄的冠心病患者因心肌缺血范圍大，是冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)的手術(shù)指征之一[1,2]，此類患者應(yīng)該選擇急診還是擇期手術(shù)存在不同的觀點(diǎn)[3,4]。冠脈造影后急診手術(shù)雖然有利于盡快重建血運(yùn)，但急診手術(shù)住院死亡率高于擇期冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)[5,6]。目前，臨床上除了部分藥物難以控制頻繁心絞痛、PCI不成功的左冠脈主干狹窄、合并右冠脈閉塞的左冠脈主干嚴(yán)重狹窄等患者因?yàn)闃O易發(fā)生猝死需要冠脈造影后急診手術(shù)外，多數(shù)患者為限期或擇期手術(shù)[7]。但擇期手術(shù)前需要持續(xù)抗凝治療。以往采用單純皮下注射低分子肝素，但在臨床發(fā)現(xiàn)容易發(fā)生心血管不良事件。然而，目前我國尚無評(píng)價(jià)對(duì)于左冠脈主干病變擇期手術(shù)患者采用聯(lián)合應(yīng)用低分子肝素+氯吡咯雷的抗凝方案的研究，本研究旨在通過回顧性分析評(píng)價(jià)對(duì)于左冠脈主干狹窄患者擇期非體外循環(huán)CABG患者，術(shù)前5 d內(nèi)在應(yīng)用低分子肝素的基礎(chǔ)上合用氯吡格雷的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年8月至2011年12月在我科因左冠脈主干狹窄擬行擇期非體外循環(huán)CABG的患者228 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：冠脈造影示左冠脈主干狹窄≥75%，擬行擇期非體外循環(huán)CABG術(shù)。如有以下任何一種情況，該患者將排除參與研究：冠脈造影后行急診CABG術(shù)；既往有消化性潰瘍、腦出血病史；術(shù)中改用體外循環(huán)。

1.2 方法

1.2.1 所有患者入院后抽靜脈，血糖、心肌標(biāo)記物、肌酐(Cr)、均采用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量。采集病史，包括高血壓、糖尿病史、吸煙史、用藥史。所有患者常規(guī)限制活動(dòng)、持續(xù)低流量吸氧、口服硝酸酯類藥物和應(yīng)用倍他樂克控制心率在60～80次/min 以降低心肌耗氧量等系統(tǒng)治療方案。術(shù)前術(shù)后常規(guī)口服抑制胃酸分泌藥物并檢查頭部CT。

1.2.2 手術(shù)及圍術(shù)期處理：所有患者均在全麻非體外循環(huán)下完成冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)。肝素化(1 mg/kg)，保持ACT(激活全血凝固時(shí)間)>300 s，先吻合大隱靜脈橋近端吻合口，使用乳內(nèi)動(dòng)脈或大隱靜脈與左前降支吻合，其余橋血管使用大隱靜脈作序貫吻合。利用心表固定器對(duì)冠脈吻合部位作局部固定，結(jié)合頭低位和手術(shù)床右傾充分顯露靶血管。切開冠脈前僅阻斷切口近端血流，用7-0prolene或8-0prolene線連續(xù)縫合遠(yuǎn)端吻合口。術(shù)畢用橋血管流量儀測(cè)定橋血管和吻合口的通暢性。術(shù)中通過外科嚴(yán)密止血、魚精蛋白中和肝素使ACT在正常范圍、常規(guī)自體血回輸?shù)确椒p少出血量，不使用止血藥。術(shù)后患者在重癥監(jiān)護(hù)室常規(guī)應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑等抑制胃酸藥物。當(dāng)紅細(xì)胞壓積≤25%時(shí)輸懸紅，血小板低于50 000/μl時(shí)輸血小板?；颊咝g(shù)后常規(guī)放置胃管，監(jiān)測(cè)有無消化道出血。

1.2.3 圍術(shù)期抗栓治療：所有患者術(shù)前均停用阿斯匹林，皮下注射低分子肝素(1 000 U/10 kg，2次/d)。部分患者術(shù)前口服氯吡格雷(75 mg，1次/d)。CABG術(shù)前5 d內(nèi)口服氯吡格雷的患者定義為雙聯(lián)抗栓組，其他患者為低分子肝素組。術(shù)后第2天開始應(yīng)用阿司匹林或其他藥物抗血小板治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 記錄術(shù)前心血管事件的發(fā)生：包括死亡、不穩(wěn)定心絞痛、入院后術(shù)前新發(fā)急性冠脈綜合征和急性心肌梗死、因嚴(yán)重心絞痛或心力衰竭需要使用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏(IABP)。

1.3.2 記錄術(shù)中和術(shù)后24 h患者有無出血嚴(yán)重并發(fā)癥，包括消化道出血、顱內(nèi)出血。記錄術(shù)后心包縱隔引流管總量，如術(shù)后心縱引流每小時(shí)>200 ml，且連續(xù)3 h則需要開胸止血。記錄術(shù)中術(shù)后輸血制品(懸紅、血小板)量。

1.3.3 開胸止血指征：術(shù)后前3 h或者連續(xù)3 h平均每小時(shí)出血量>200 ml(術(shù)中證實(shí)為吻合口或橋血管出血等外科技術(shù)原因?qū)е鲁鲅幕颊叱?。消化道出血診斷標(biāo)準(zhǔn)為具備下列三項(xiàng)之一：術(shù)后新出現(xiàn)的胃液潛血陽性或嘔血，術(shù)后新出現(xiàn)的便潛血強(qiáng)陽性，黑便、柏油樣便或血樣便。有頭痛、嘔吐、半側(cè)肢體偏癱等的患者行頭部CT檢查，并與術(shù)前進(jìn)行對(duì)比，由?？漆t(yī)師確診有無腦出血。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 入選的228例因左主干病變行off-pump CABG的患者中，低分子肝素組患者174例(76.3%)，雙聯(lián)抗栓組54例(23.7%)，2組年齡、性別比、體重、糖尿病患病率等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床特征比較

指標(biāo)雙聯(lián)抗栓組(n=54)低分子肝素組(n=174)P值年齡(歲)57±1060±11>0.05男/女(例)37/17128/46>0.05糖尿病史[例(%)]17(31.5)61(35.1)>0.05心梗史[例(%)]15(27.8)35(20.1)>0.05血紅蛋白(g/dl)16±415±4>0.05腎功能不全(%)※6(11.1)23(13.2)>0.05血小板(萬/dl)18±419±3>0.05體重(kg)75±672±9>0.05

注：※血肌酐(SCr)>2.0 mg/dl

2.2 CABG術(shù)特征 2組平均手術(shù)時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、術(shù)后監(jiān)護(hù)時(shí)間、住院時(shí)間、移植血管總支數(shù)、乳內(nèi)動(dòng)脈使用率、術(shù)后正性肌力藥物使用率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者CABG術(shù)特征比較

指標(biāo)雙聯(lián)抗栓組(n=54)低分子肝素組(n=174)P值移植血管支數(shù)(支)3.9±0.24.1±0.3>0.05乳內(nèi)動(dòng)脈橋[例(%)]30(55.6)103(59.2)>0.05手術(shù)時(shí)間(min)230±15210±20>0.05機(jī)械通氣時(shí)間15.8±2.216.3±3.3>0.05術(shù)后正性肌力藥使用率[例(%)]24(44.4)85(48.9)>0.05術(shù)后ICU時(shí)間38±3.334±4.2>0.05術(shù)后住院時(shí)間8.7±0.78.1±0.9>0.05

2.3 術(shù)前5 d內(nèi)應(yīng)用氯吡格雷的術(shù)前、術(shù)中心血管事件、出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 所有入選患者均痊愈出院，無死亡。與低分子肝素組相比，雙聯(lián)抗栓組術(shù)前不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作、急性心肌梗死患者比例更低。雙聯(lián)抗栓組術(shù)后引流量、輸懸浮紅細(xì)胞量及血小板輸入量高于低分子肝素組。消化道出血患者經(jīng)過使用抑酸藥，去甲腎上腺素冰鹽水洗胃、胃管內(nèi)注入凝血酶等治療后好轉(zhuǎn)，腦出血均為少量出血，術(shù)后停用抗凝藥、鎮(zhèn)靜、頭部低溫、降顱壓、使用神經(jīng)營養(yǎng)藥物治療后好轉(zhuǎn)。2組研究對(duì)象在應(yīng)用主動(dòng)脈球囊反搏、開胸止血、消化道出血、腦出血發(fā)生率等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 術(shù)前5 d內(nèi)應(yīng)用氯吡格雷的術(shù)前、術(shù)中心血管事件及出血風(fēng)險(xiǎn) 例

3 討論

冠狀動(dòng)脈左主干狹窄行擇期手術(shù)，一方面醫(yī)生可以對(duì)患者身體狀態(tài)進(jìn)行全面評(píng)估并作相應(yīng)治療和手術(shù)預(yù)案，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)；另一方面可使患者及家屬在心理方面作充足的準(zhǔn)備，有利于醫(yī)患溝通減少醫(yī)療糾紛。但停用抗血小板藥物會(huì)增加動(dòng)脈硬化部位血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，血管狹窄嚴(yán)重的高?；颊唢L(fēng)險(xiǎn)更大。為此我們?cè)谑褂玫头肿痈嗡乜鼓幕A(chǔ)上加用氯吡格雷。

氯吡格雷應(yīng)用于冠心病患者的效果已得到多項(xiàng)研究證實(shí)。CURE研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用氯吡格雷在每1 000例患者中能阻止10起冠脈搭橋術(shù)前缺血事件發(fā)生[8]。CAPRIE研究顯示，氯吡格雷比阿司匹林能更有效地減少高?；颊?已發(fā)生急性冠脈綜合征、既往行冠脈搭橋或PCI、高脂血癥、高血壓、糖尿病等)缺血事件的發(fā)生[9]。本研究中低分子肝素+氯吡格雷治療的患者術(shù)前心絞痛發(fā)作、急性冠脈綜合征和心梗顯著少于單純應(yīng)用低分子肝素的患者。

冠脈搭橋術(shù)前應(yīng)用氯吡格雷是否增加手術(shù)出血的爭(zhēng)論已持續(xù)很久。多項(xiàng)研究證實(shí)術(shù)前使用氯吡格雷會(huì)增加體外循環(huán)冠脈搭橋手術(shù)出血、輸血量和開胸止血量[10-12]。但相反觀點(diǎn)，一項(xiàng)1 628例連續(xù)冠脈搭橋患者的前瞻性研究[13]顯示：雖然氯吡格雷組有更多的急診手術(shù)，但無論是擇期還是急癥手術(shù)，術(shù)前應(yīng)用氯吡格雷并未增加輸血量和開胸止血的比例。Jae等[14]研究顯示，術(shù)前2天內(nèi)應(yīng)用氯吡格雷不會(huì)增加擇期非體外循環(huán)冠脈搭橋患者出血和輸血量，而且考慮到off-pump術(shù)后增加凝血活性、持續(xù)的抗血小板治療預(yù)防橋血管阻塞和缺血并發(fā)癥帶來的好處，建議擇期off-pump術(shù)前采取適當(dāng)?shù)目寡“逯委煛?/p>

本研究中所有手術(shù)都在非體外循環(huán)下完成，避免了體外循環(huán)對(duì)血小板數(shù)量和功能的影響[15-17]，而且排除了外科因素導(dǎo)致的開胸止血(此類出血不該歸因于術(shù)前抗血小板藥物的使用)。此研究結(jié)果提示術(shù)后出血量和輸血量略有增加，但不會(huì)增加開胸止血的發(fā)生率。因此術(shù)前聯(lián)合抗凝患者術(shù)中止血要更嚴(yán)格，仔細(xì)檢查吻合口、橋血管及手術(shù)創(chuàng)面，排除出血隱患，胸骨后脂肪組織充分結(jié)扎止血，一方面減少出血和輸血量，同時(shí)也為術(shù)后早期抗凝創(chuàng)造條件。

Sabatine等[18]研究 表明術(shù)前使用氯吡格雷并不增加嚴(yán)重出血。本研究中，術(shù)前使用氯吡格雷也未增加嚴(yán)重消化道、顱內(nèi)出血的發(fā)生。當(dāng)然，在此類患者圍術(shù)期應(yīng)常規(guī)使用抑制胃酸過多分泌藥物，對(duì)于術(shù)前應(yīng)用氯吡格雷的高齡患者應(yīng)更加注重血壓控制。

在術(shù)前使用氯吡格雷與臨床預(yù)后方面，Jee等[19]的研究證實(shí)在施行非體外循環(huán)冠脈搭橋患者中，術(shù)前應(yīng)用氯吡格雷與否不影響其臨床治療結(jié)果，2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，雖然ACC/AHA2011指南中指出：如果臨床可能的話，擇期冠脈搭橋術(shù)前應(yīng)停用氯吡格雷5 d[20]，但也要考慮到使用氯吡格雷預(yù)防心血管不良事件和橋血管早期閉塞的獲益，要針對(duì)每個(gè)患者具體情況作出最終的決策。我們認(rèn)為，對(duì)于血管狹窄嚴(yán)重的左冠脈主干病變患者應(yīng)該在術(shù)前采用氯吡格雷加低分子肝素的抗凝方案，可以有效減少術(shù)前準(zhǔn)備過程中心絞痛發(fā)作、急性冠脈綜合征等缺血事件發(fā)生，雖然可能會(huì)使術(shù)后出血量和輸血量略有增加，但不會(huì)增加嚴(yán)重出血發(fā)生，亦不會(huì)影響臨床治療結(jié)果。

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Effectandriskofapplyingclopidogrelbeforeelectivecoronaryarterybypassgraftinginleftmaindisease

LIBo,GUChengxiong,YANGJunfeng,etal.BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China

ObjectiveTo evaluate the safety and effect of applying LMWH(low molecular weight heparin)with clopidogrel before elective off-pump coronary artery bypass grafting in left main disease.MethodsRetrospective analysis of the 228 patients of left main coronary stenosis cases undertaking elective off-pump coronary bypass grafting.All patients were divided into clopidogrel group(combined with LMWH)and pure LMWH group(applying LMWH only).Compare the adverse cardiovascular events(death,unstable angina pectoris,acute myocardial infarction),and the post operation hemorrhage in both groups.ResultsIn clopidogrel group,the occurrence rate of adverse cardiovascular events was remarkably lower,while the postoperative bleeding amount and transfusion amount were a little more than those in LMWH group.There were no obvious differences on intra-aortic balloon pump using,gastrointestinal bleeding,cerebral hemorrhage,thoracotomy hemostasis rate,the using of positive inotropic drug and the staying time in ICU.ConclusionCompared with merely applying LMWH,combined applying clopidogrel with LMWH 5 days before elective off-pump coronary bypass grafting can relatively reduce preoperative adverse cardiovascular events in patients of left main coronary stenosis and do not increase the serious bleeding complication.

coronary artery bypass grafting；clopidogrel；Left main coronary artery stenosis

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.10.001

項(xiàng)目來源：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：81370436)

100029 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院北京市心肺血管疾病研究所心臟外科

顧承雄，100029 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院北京市心肺血管疾病研究所心臟外科；

E-mail：Anzhenguo@sohu.com

R 543.3

A

1002-7386(2014)10-1445-04

2013-12-11)