柴角透郁涼血湯治療Graves' 病合并粒細胞減少癥43例

★ 鄭夏潔 趙恒俠 渠昕 劉雪梅

(1.廣州中醫(yī)藥大學深圳臨床醫(yī)學院 廣東 深圳 518000；2.深圳市中醫(yī)院 廣東 深圳 518000)

甲狀腺機能亢進癥(以下簡稱“甲亢”)是因為甲狀腺激素合成與分泌過多所致的一種常見內分泌疾病，其病因主要是彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves'病)、多結節(jié)性毒性甲狀腺腫和甲狀腺自主高功能腺瘤，其中Graves'病在甲亢中最常見。在初診甲亢或甲亢治療使用大劑量ATD期間可引起粒細胞減少的副作用，此時西醫(yī)多建議患者采用I131或手術治療，但根據(jù)臨床實踐，不少患者更愿意使用中醫(yī)治療。筆者收集了Graves'病合并粒細胞減少癥患者43例，在調整西藥治療基礎上，加服柴角透郁涼血湯治療，跟蹤隨訪12個月～18個月不等，療效顯著?，F(xiàn)總結如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 我院2009年9月～2013年7月門診及住院病人43例。其中女30例，男13例，男女比例1：2.3；年齡22-53歲，平均33.8歲；甲亢病程1～21天不等。根據(jù)粒細胞減少是否由ATD引起分為：非ATD所致組(即初診患者)27例，ATD所致組(即已服用甲巰咪唑片10mg tid者)16例。有家族史患者21例。

1.2 診斷標準 甲亢診斷標準采用張木勛主編的《甲狀腺疾病診療學》[1]，即甲狀腺功能測定示TSH降低，TT3、TT4、FT3、FT4升高。粒細胞減少癥的診斷標準采用張之南主編的《血液病診斷及療效標準》[2]，即外周血中性粒細胞絕對值，成人低于2.0×109/L。所有患者經(jīng)病因分析排除了造血系統(tǒng)疾病所致的粒細胞減少癥；排除先天性或免疫性粒細胞缺乏癥、近期感染史、化療、放射性接觸及其它血液系統(tǒng)疾病史。

1.3 臨床表現(xiàn) 癥見情緒不暢，心煩易怒，面紅目赤，口干口苦，心悸不安，或胸脘滿悶，善太息，或脅肋脹痛，睡眠欠佳，舌質紅、苔薄黃或少苔，脈弦數(shù)，辨證屬肝郁血熱證。

2 治療方法

2.1 西醫(yī)療法 服用甲巰咪唑的劑量根據(jù)NEUT#調整如下：

NEUT#在1.5～2.0×109/L之間，非ATD組予口服甲巰咪唑5mg tid，ATD組口服甲巰咪唑原劑量減半；NEUT#在1.0～1.5×109/L之間，非ATD組予口服甲巰咪唑10mg qd，ATD組口服甲巰咪唑劑量改為5～10mg qd；NEUT#在0.5～1.0×109/L之間，非ATD組暫不予抗甲亢治療，ATD組暫予停服甲巰咪唑治療。若心率>90次/分，加用β受體阻滯劑對癥治療。

根據(jù)粒細胞減少程度，每1～7天隨訪監(jiān)測血常規(guī)變化；每2周復查肝功能；每1月復查甲狀腺功能。

2.2 中醫(yī)療法 柴角透郁涼血湯組成：柴胡10g，水牛角10g，香附10g，郁金15g，白芍10g，生地黃15g，黃芩10g，生地榆15g，薄荷5g，甘草5g，臨癥加減。上方以水500mL，大火煮沸，文火煮30min，煎取250mL，復煎兌汁，每日1劑，分2次溫服。

3 治療結果

除2例ATD組患者因粒細胞恢復不理想，使用強的松短期治療外，其余41例患者NEUT#均在14～30天內恢復正常，臨床癥狀均在10～14天內消失或緩解，甲狀腺功能測定指標均在6～9周內恢復正常，并經(jīng)中藥鞏固治療后，隨診未再發(fā)粒細胞減少癥。對其余41例患者治療前后中性粒細胞絕對值計數(shù)進行統(tǒng)計學處理(t檢驗)，結果表明治療后中性粒細胞絕對值明顯升高，見表1、圖1，治療后2周P<0.05，統(tǒng)計學上差異有意義，治療后4周P<0.01，統(tǒng)計學上差異有顯著意義。

表1 治療前后中性粒細胞絕對值變化(×109/L)

注：與治療前比較，△P<0.05，☆P<0.01。

圖1 治療前后中性粒細胞絕對值變化

4 討論

甲亢合并粒細胞減少癥多由口服ATD引起，初診甲亢即合并粒細胞減少癥的患者亦不在少數(shù)。目前認為其機制主要有兩點：一是與免疫因素有關。免疫功能紊亂導致血清和甲狀腺刺激免疫球蛋白(TSI)單克隆抗體產(chǎn)生，該抗體可破壞骨髓內各階段幼稚細胞并抑制骨髓細胞粒單核細胞系集落形成單位(GM-CFU)的生長和成熟,導致白細胞尤其是粒細胞減少[3]。Hirokazn等[4]曾報道過粒細胞減少癥患者血清中測到粒細胞抗體。二是藥物細胞的毒性反應。ATD可直接損傷造血干細胞或干擾粒細胞增殖周期，其損傷作用與劑量有關[5]，但目前國內暫未因此對服用ATD的起始劑量做出統(tǒng)一的規(guī)定。其他的可能與過多的甲狀腺激素抑制了骨髓造血功能[6]、遺傳因素(HLA-DRB1基因多態(tài)性)[7]等有關。

中醫(yī)內科學把甲亢歸為“癭病”、“陰虛”、“脾癉”等范圍。筆者認為甲亢發(fā)病初期更應該屬于“肝郁”、“血熱”之范疇，這與其病因中“情志失調，勞倦內傷”有關?！吨T病源候論》提出“癭”與憂思氣結等有關，而《臨癥指南醫(yī)案》曰：“躁急善怒，氣火結癭?！闭f明甲亢這個疾病發(fā)展多以情志失調所致的肝郁化火生熱為先，因此，筆者在大量總結了臨床用藥經(jīng)驗后，自擬柴角透郁涼血湯加減治療此類患者，收效顯著。

中醫(yī)學認為，肝為藏血之臟，主疏泄，喜調達而惡抑郁，即所謂“肝體陰而用陽”，其經(jīng)脈布脅肋，循少腹，若情志不遂，木失調達，可致肝郁氣滯，經(jīng)氣不利，則胸脘腹脹悶。長期思想憂郁，精神壓抑，七情不遂，郁怒傷肝，導致疏泄失職，肝失柔順舒暢之性，加之久郁不解，郁而化火，肝陰耗傷，則表現(xiàn)為性情急躁易怒，失眠多夢；肝陰耗傷，火隨氣竄，上攻于頭，則面紅目赤；氣機郁滯，由氣入血，加之久郁化火生熱，耗傷陰血，而致血熱，血熱津傷，所見心悸、口苦、口干欲飲等；舌質紅、苔薄黃或少苔，脈弦數(shù)亦為肝郁不舒，化火生熱之征。

柴角透郁涼血湯組方共10味。方中柴胡性微寒，味苦辛涼，主入肝膽二經(jīng)，功善調達肝氣而解郁結，兼有散火之功，亦可透邪升陽，使肝氣條達，郁熱外達，用為君藥；水牛角苦咸而寒，主入心經(jīng)，亦入肝經(jīng)，有清熱涼血之功，善清血熱，亦為君藥；香附苦辛而平，專入肝經(jīng)，長于疏肝理氣，疏解郁結；郁金辛苦而寒，助柴胡行氣解郁，亦能清心涼血，兩者共為方中臣藥；肝經(jīng)郁火不疏，柴胡與郁金、香附相伍，苦寒以清泄之，則肝氣疏達，三藥共奏疏肝解郁之功；白芍性涼，味苦酸寒，具有疏肝理氣、柔肝養(yǎng)血、平肝斂陰之效；肝臟體陰而用陽，陽郁為熱易傷陰，故以芍藥養(yǎng)肝斂陰，使肝體得養(yǎng)；柴胡與芍藥相配，散斂互用，柔肝體而和肝用，氣血兼調。黃芩、生地黃、生地榆清熱涼血；另加少許薄荷以增疏散調達之功。此五味均為方中佐藥。使以甘草和中而調和諸藥，白芍同甘草相配，酸甘相合，以助調和氣血。全方共成疏肝理氣，解郁透熱涼血之效。

Graves'病合并粒細胞減少癥的患者在臨床并不少見，西醫(yī)此時多選擇I131或手術治療。手術治療可能會給患者帶來經(jīng)濟負擔及術中風險、術后并發(fā)癥等情況，且對于年輕未婚女性患者而言，手術治療亦會影響美觀，而I131治療后會引起甲狀腺機能減退等副作用是多數(shù)患者不愿意接受的主要原因。針對Graves'病合并粒細胞減少癥，筆者在減少抗甲狀腺藥物甲巰咪唑劑量的基礎上，加用柴角透郁涼血湯疏肝理氣、解郁透熱涼血治療，不僅改善了臨床癥狀，還明顯升高了粒細胞的數(shù)量，并穩(wěn)定在正常范圍內，避免了I131或手術治療，為Graves'病合并粒細胞減少癥的治療提供了一種更為安全有效可行的方法。

[1]張木勛,吳亞群.甲狀腺疾病診療學[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2005:198.

[2]張之南,沈悌.血液病診斷及療效標準[M].3版.北京：科學出版社,2007:100-102.

[3]周斌,文格波.抗甲狀腺藥物致Graves病患者粒細胞減少或缺乏研究進展[J].醫(yī)學綜述,2007,13(7):544-546.

[4]Hirokazn Sato,Motoshi Hottori,Mikiya Fujieda,et al.High Prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibody positive in childhood onset Graves'diease treated with propylthiouracil[J].Clin EndocMetab,2000,85(11):4 270.

[5]傅得興.甲巰咪唑的不良反應及其合理應用[J].藥物不良反應雜志,2003,5(1):24.

[6]Vidal X, Ballarin E.Laporte JR Population based drug induce da2granu loCytosis[J].Arch InternMed, 2005,165:869-874.

[7]李梅,衛(wèi)紅艷,邱明才，等.Graves'病白細胞減少易感性與HLA-DRB1基因多態(tài)性的關聯(lián)[J].中華內分泌代謝雜志,2001,17(4):202-204.