術(shù)前同步放化療治療局部中晚期直腸癌的療效及預(yù)后影響因素

劉 俊, 張開軍, 翟志剛, 游 濤, 戴東方

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院放療科, 江蘇 鎮(zhèn)江, 212001)

直腸癌在全球的發(fā)病率僅次于胃癌和食管癌，目前其治療模式以多學(xué)科的綜合治療為主。研究表明，對(duì)局部中晚期直腸癌患者術(shù)前給予同步放化療，可獲得比術(shù)后同步放化療更滿意的遠(yuǎn)期療效，不良反應(yīng)更低，因此術(shù)前同步放化療已經(jīng)逐步成為中晚期可手術(shù)切除的直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1-2]。本研究觀察了放療聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱治療局部中晚期直腸癌的療效，并探討其影響因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2008年1月—2012年1月在江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院放療科就診的直腸癌患者58例為研究對(duì)象，入組標(biāo)準(zhǔn): ① 經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為直腸腺癌; ② 臨床分期為Ⅱ、Ⅲ期; ③ 病變距肛緣≤12 cm; ④ 功能狀態(tài)評(píng)分≥70。排除標(biāo)準(zhǔn): ① CT或B超檢查證實(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移; ② 有嚴(yán)重并發(fā)癥; ③ 接受過其他抗腫瘤治療。58例患者中男36例，女22例；年齡30～70歲，中位年齡54歲；臨床分期Ⅱ期23例，Ⅲ期35例。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前同期放療：患者仰臥位，真空氣囊固定, CT模擬機(jī)大口徑掃描。層厚5 mm，掃描前飲適量水以充盈膀胱，低位直腸癌患者金屬點(diǎn)標(biāo)記肛緣。臨床靶體積(CTV)包括原發(fā)直腸腫瘤病灶及區(qū)域淋巴引流區(qū)、腸周系膜骶前和會(huì)陰區(qū)；計(jì)劃靶體積(PTV)為CTV外放10 mm。采用直線加速器三維適形放療技術(shù)和Eclipse系統(tǒng)設(shè)計(jì)計(jì)劃治療。劑量44.0～50 Gy/22～28次，5次/周，共治療5周。

1.2.2 術(shù)前同期化療：卡培他濱1 650 mg/m2, 第1～35天，奧沙利鉑50 mg/m2, 1次/周，共5次。

1.2.3 手術(shù)及隨訪：同期放化療結(jié)束后4～8周行根治術(shù)，術(shù)后隨訪截止時(shí)間為2014年4月，中位隨訪時(shí)間36.20月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察放化療結(jié)束4周后的近期療效、不良反應(yīng)，比較治療前及術(shù)后病理分期的變化，觀察所有患者的2年總生存率(OS)、無病生存率，并探討預(yù)后影響因素。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)按RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。術(shù)后病理分期早于放療前分期者視為為降期。不良反應(yīng)按美國(guó)不良反應(yīng)3.0版進(jìn)行評(píng)價(jià)[3]。

2 結(jié) 果

2.1 治療完成情況

58例患者放療的中位劑量為50Gy(40～50Gy)，45例(77.59%)患者完成了既定的放療劑量, 9例僅接受了40 Gy劑量的照射，4例接受40 Gy照射后給予局部補(bǔ)量8 Gy。

2.2 近期療效及不良反應(yīng)

放化療結(jié)束后4周，58例患者中CR2例，PR35例，SD18例，PD3例，RR為63.79%(37/58), DCR為94.83%(55/58)。急性不良反應(yīng)方面，9例出現(xiàn)Ⅱ級(jí)腹瀉(15.52%)，11例出現(xiàn)Ⅱ級(jí)骨髓抑制(18.97%)，8例出現(xiàn)Ⅲ級(jí)骨髓抑制(13.79%)，6例出現(xiàn)Ⅲ級(jí)皮膚反應(yīng)(10.34%)，4例出現(xiàn)Ⅲ級(jí)直腸反應(yīng)(6.90%)，2例出現(xiàn)Ⅳ級(jí)骨髓抑制(3.45%)。

2.3 術(shù)后病理分期

58例患者中，37例(63.79%)術(shù)后病理分期下降，具體分期為：Ⅰ期15例，Ⅱ期30例，Ⅲ期12例，Ⅳa期1例。

2.4 遠(yuǎn)期療效

隨訪期間1例失訪，失訪按死亡計(jì)算。58例患者的2年OS為89.66%(52/58)，2年無病生存率為68.97%(40/58)。

2.5 2年OS影響因素分析

2.5.1 單因素分析：在各臨床因素中，術(shù)后病理分期、術(shù)后是否降期以及淋巴結(jié)清掃數(shù)在存活和死亡患者中存在顯著差異(P<0.05或P<0.01), 性別、年齡以及距肛緣的距離則無顯著差異(P>0.05)。見表1。

2.5.2 多因素分析：經(jīng)logistic回歸分析，術(shù)后病理分期及淋巴結(jié)清掃數(shù)為2年OS的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見表2。

表1 2年OS單因素分析

表2 2年OS的多因素分析

3 討 論

直腸癌的發(fā)病率在中國(guó)常見惡性腫瘤中居第3位，且以每年4.2%的比例增加，外科手術(shù)是中晚期直腸癌患者有效的治療措施，但單純手術(shù)治療的局部復(fù)發(fā)率高達(dá)20%～65%。放療對(duì)腫瘤的治療作用主要在局部，對(duì)經(jīng)血運(yùn)播散的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無效，而化療則主要針對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此，同期放化療與外科手術(shù)相結(jié)合的綜合治療方案越來越多地應(yīng)用于中晚期直腸癌的治療。近年來研究[4-7]表明，術(shù)前放化療較術(shù)后放化療具有更好的遠(yuǎn)期療效, 5年的局部復(fù)發(fā)率通常在10%以下，且具有更好的保肛率，更有利于提高患者生活質(zhì)量。但也有學(xué)者得出不同結(jié)論，如德國(guó)結(jié)直腸癌研究組公布的結(jié)果表明，術(shù)前放化療較術(shù)后放化療可更好地提高局部控制率，降低不良反應(yīng)，但對(duì)遠(yuǎn)期生存沒有影響[8]。

在術(shù)前化療藥物選擇方面，奧沙利鉑、卡培他濱等新一代化療藥物正逐步展現(xiàn)出較傳統(tǒng)化療藥物更多的臨床優(yōu)勢(shì)。卡培他濱是一種在體內(nèi)經(jīng)過代謝后可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶(5-FU)的前體口服制劑，口服后可通過腸黏膜完全吸收，無細(xì)胞毒性，可有效降低5-FU對(duì)人體正常細(xì)胞的損害。研究表明，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療方案治療復(fù)發(fā)和局部晚期直腸癌的療效與5-FU聯(lián)合奧沙利鉑相似，但不良反應(yīng)發(fā)生率更低[9-11]。此外，5-FU可提高放療的敏感性，而放療可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)胸苷磷酸化酶的活性，從而增強(qiáng)5-FU的作用。奧沙利鉑屬于第三代鉑類衍生物，其抗腫瘤譜更廣，可抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，奧沙利鉑對(duì)對(duì)5-FU耐藥的腫瘤仍然有效。本研究結(jié)果表明，58例患者在接受術(shù)前同期放化療后RR為63.79%，DCR為94.83%， 63.79%的患者術(shù)后病理分期下降，2年OS為89.66%，近期及遠(yuǎn)期療效均較滿意，不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，與上述報(bào)道基本一致。

病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況通常是影響惡性腫瘤遠(yuǎn)期生存的重要因素[12-13]，Seery等[14]研究表明，采用術(shù)前輔助放化療且術(shù)后病理Ⅲ期、淋巴結(jié)陽性的患者對(duì)治療不敏感，其遠(yuǎn)期生存較首選根治術(shù)的患者差。肖琴等[15]研究顯示術(shù)后分期為 0～Ⅱ期的患者2年OS和DFS顯著優(yōu)于Ⅲ～Ⅳ期患者。此外，腫瘤位置也是直腸癌復(fù)發(fā)的重要影響因素，腹膜返折以下的患者復(fù)發(fā)率較腹膜返折以上者高2～3倍，腫瘤下緣與肛緣的距離<3 cm是直腸癌局部復(fù)發(fā)的高危因素。本研究表明，術(shù)后病理分期、術(shù)后是否降期以及淋巴結(jié)清掃數(shù)在2年存活和死亡患者中存在顯著差異(P<0.05或P<0.01), 但Logistic回歸分析表明，僅術(shù)后病理分期及淋巴結(jié)清掃數(shù)為2年OS的獨(dú)立影響因素(P<0.05),與上述報(bào)道略有差異，可能與樣本較小有關(guān)。

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