培菲康聯(lián)合三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌及胃黏膜病理變化的觀察

徐法貞, 喬?hào)|方, 李桂芹, 盛紅霞, 程亞軍, 周愛軍

(江蘇省漣水縣人民醫(yī)院, 1. 消化科; 2. 病理科, 223400)

幽門螺桿菌(Hp)是慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍等主要致病因子[1], 根除Hp可使胃粘膜炎癥消退，潰瘍愈合。由于Hp對(duì)抗生素耐藥率逐年增高，既往共識(shí)推薦以PPI+2種抗生素為一線治療方案Hp根除率已降至70%以下[2]，臨床療效不理想。作者對(duì)在三聯(lián)方案上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(商品名培菲康)根除Hp的療效及其對(duì)胃黏膜的影響進(jìn)行了比較，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2012年1月—2013年4月因有消化道癥狀在本院門診就診和消化內(nèi)科住院患者共120例，既往未接受過根除Hp治療，均經(jīng)胃鏡檢查和病理證實(shí)，其中男75例，女45例；年齡21～74歲，平均47.9歲；病程1個(gè)月-15年；胃潰瘍15例，十二指腸潰瘍22例，慢性胃炎伴黏膜糜爛83例。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 有胃部手術(shù)史(潰瘍穿孔修補(bǔ)除外); ② 過去兩周內(nèi)使用過PPI或4周內(nèi)使用過抗生素、鉍劑、非甾體抗炎藥; ③ 消化性潰瘍合并出血、穿孔或幽門梗阻; ④ 有消化道腫瘤史; ⑤ 妊娠以及哺乳期婦女或服藥觀察期間可能懷孕者; ⑥ 年齡<18歲; ⑦ 對(duì)該療法中任一抗生素過敏; ⑧ 有嚴(yán)重心、肝、腎、肺功能不全者。所有患者對(duì)研究方案、治療目的、意義以及可能發(fā)生的不良反應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)均知情同意，并簽署知情同意書。通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療藥物

阿莫西林膠囊(商品名聯(lián)邦阿莫仙膠囊，0.5 g/片，珠海聯(lián)邦制藥，批號(hào)H2003263)，呋喃唑酮(0.1 g/片,吉林省博大偉業(yè)制藥，批號(hào)H22021414)，雷貝拉唑鈉腸溶片(商品名瑞波特, 10 mg/片，江蘇豪森制藥，批號(hào)H2002330), 雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(商品名培菲康, 210 mg/粒，上海信誼藥廠，批號(hào)S10950032)。

1.3 方法與治療方案

患者入選后隨機(jī)分為A組(三聯(lián)組)、B組(治療組)，每組60例。A組男32例，女28例，其中胃炎42例，胃潰瘍8例，十二指腸潰瘍10例。B組男33例，女27例，其中胃炎41例，胃潰瘍7例，十二指腸潰瘍12例。2組病程、年齡、臨床癥狀及疾病分類等一般資料相比無顯著性差異。

A組：雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg(餐前30 min, 2次/d)+阿莫西林膠囊1.0 g(餐前,2次/d)+呋喃唑酮(餐前, 0.2 g, 2次/d), 共服10 d; B組在A組上述用藥基礎(chǔ)上，加服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊420 mg(3次/d)餐后服用(與抗生素分開溫水服，與上述抗生素相隔至少2 h), 療程共10 d。如為活動(dòng)期潰瘍患者，則抗Hp治療結(jié)束后繼予服雷貝拉唑鈉腸溶片10 mg, 2次/d, 再服3周。

1.4 Hp檢測(cè)和胃黏膜活檢

患者治療前均經(jīng)14C(或13C)-尿素呼氣試驗(yàn)(UBT)檢測(cè)(安徽養(yǎng)和醫(yī)療器械設(shè)備有限公司: YH04幽門螺桿菌檢測(cè)儀，門診患者做14C呼氣試驗(yàn)，病房患者做13C呼氣試驗(yàn)，復(fù)查亦是)，結(jié)果陽(yáng)性者即判定為Hp陽(yáng)性。每例患者均做胃鏡檢查，于胃竇竇大小彎側(cè)和胃角及胃體大小彎側(cè)分別活檢1～2塊胃黏膜行組織學(xué)檢查，常規(guī)固定、制蠟塊、做HE染色。病理學(xué)診斷，參照《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見》中病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]: 采用直觀模擬評(píng)分法觀察黏膜組織慢性炎癥細(xì)胞(單核細(xì)胞)浸潤(rùn)程度和炎癥活動(dòng)程度(中性粒細(xì)胞浸潤(rùn))。每例只要1塊胃黏膜組織有活動(dòng)性炎癥、萎縮、腸化即視為胃炎活動(dòng)性、萎縮及腸化患者，治療前患者病理結(jié)果見表1。

表1 A組與B組開始時(shí)的胃黏膜炎癥程度和病理類型比較[n(%)]

1.5 癥狀評(píng)估

治療后對(duì)患者的上腹痛反酸噯氣等癥狀進(jìn)行評(píng)估，分為3級(jí)。1級(jí)為輕度，需要提醒方能憶起；2級(jí)為中度，有癥狀但不影響日常生活；3級(jí)為重度，有癥狀且影響日常生活。服藥前后對(duì)比，降低1級(jí)為癥狀緩解，無降低則視為無效。

14C(或13C)-UBT, 結(jié)果陰性者為Hp成功根除。成功根除Hp者隨訪1年后復(fù)查14C(或13C)-UBT, 評(píng)估其復(fù)發(fā)情況。服藥結(jié)束1年后復(fù)查胃鏡及病理，復(fù)查胃鏡時(shí)活檢部位和病理診斷標(biāo)準(zhǔn)與首次檢查相同，并分別由原檢查胃鏡及病理醫(yī)師完成。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者Hp根除情況比較

A組有45例，B組有55例患者成功根除Hp, A、B 2組分別Hp根除率分別為75%和91.7%, 2組根除率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 不良反應(yīng)

A組有6例(10%)患者發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、欲吐、便秘及腹瀉等，其中2例患者有惡心、欲吐不適加用胃復(fù)安10 mg口服，對(duì)癥治療1 d好轉(zhuǎn), 2例腹瀉(為稀便2～3次/d), 其余患者在療程結(jié)束后癥狀即消失，均未影響治療, B組未見明顯的不良反應(yīng)(未用藥處理、未影響治療)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 癥狀改善比較

治療組癥狀改善率為95%(57/60), 高于三聯(lián)組癥狀改善率為76.7%(46/60), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 隨訪情況

① 治療結(jié)束1年后共有90例復(fù)診，其中A1組40例(為原A組根除Hp1年后仍陰性患者), B1組50例(為原B組根除Hp1年后仍陰性患者)，再次做胃鏡檢查及復(fù)查病理。與1年前活檢病理切片相比2組活動(dòng)性炎癥明顯減輕，慢性炎癥、萎縮和腸化程度減少，差異顯著(P<0.05)。B1組與A1組比較活動(dòng)性炎癥、慢性炎癥、萎縮和腸化程度亦有減輕，有顯著差異(P<0.05)。1年后復(fù)查14C(或13C)-UBT，共95例成功根除Hp者仍為陰性，其中A組有40例，B組有55例。

治療組輕度不典型增生減少2例，聯(lián)合組減少4例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

近年來由于抗生素的濫用，使中國(guó)Hp對(duì)甲硝唑、克拉霉素耐藥率較高，導(dǎo)致常用的方案對(duì)Hp根除率不斷下降，療效差[4]。為了達(dá)到預(yù)期治療效果，克服Hp耐藥，常需聯(lián)合幾種對(duì)細(xì)菌敏感的抗生素，以期提高療效，但由于多種藥物的聯(lián)合用藥或延長(zhǎng)治療過程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)不斷增加，如惡心、嘔吐、納差、腹脹、腹瀉等消化道癥狀，與應(yīng)用抗菌藥物導(dǎo)致的腸道菌群紊亂密切相關(guān)[5], 同時(shí)使治療失敗后抗菌藥物在選擇余地減少。目前研究[6]發(fā)現(xiàn)益生菌具有廣譜抗菌活性，且能在胃內(nèi)酸性環(huán)境中存活，其產(chǎn)生短鏈脂肪酸和釋放細(xì)菌素等抑制Hp在胃黏膜的定植和生長(zhǎng)。Valeur[7]等予健康志愿者服用4×108乳桿菌reuteri ATCC 55730后，觀察到胃體和胃竇部活檢組織中有該菌株定值。Collado等[8]報(bào)道，嗜酸乳桿菌能拮抗Hp對(duì)胃上皮的黏附作用，雙歧桿菌能對(duì)抗菌藥(甲硝唑和克拉霉素)敏感和不敏感的Hp均有抑制作用，腸球菌能分泌抗菌物質(zhì)及競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)素，抑制Hp的生長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)研究[9]也證實(shí)雙歧桿菌、乳酸桿菌及腸球菌均可在酸性環(huán)境中存活，除活的菌體外，其死菌體及代謝產(chǎn)物均有抑制炎癥、競(jìng)爭(zhēng)性占位、免疫調(diào)節(jié)等作用。作者先期研究發(fā)現(xiàn)[10]: 培菲康聯(lián)合三聯(lián)治療Hp根除率達(dá)91.7%，優(yōu)于三聯(lián)療法的75%，說明益生菌能提高Hp根除率，本次結(jié)果亦相似，這與國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果一致[9, 11]。同時(shí)也說明抗生素與之隔2 h服用，對(duì)兩者藥效無明顯影響。益生菌還能降低內(nèi)臟敏感性，減少因同時(shí)服用藥物而引起不良反應(yīng)的發(fā)生率，及改善消化道癥狀，治療組未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，提高患者的依從性。A、B 2組的Hp復(fù)發(fā)率分別為6.7%和3.6%, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但低于國(guó)外報(bào)道[12]。

流行病學(xué)和病理學(xué)研究表明，Hp感染后定植于胃黏膜，其抗原持續(xù)刺激、相關(guān)毒力因子以及產(chǎn)生的空泡毒素、過氧化酶等物質(zhì)可引起局部特異性免疫反應(yīng)可使胃黏膜產(chǎn)生炎癥、細(xì)胞損傷和凋亡，導(dǎo)致胃固有黏膜的破壞，使胃黏膜通過再生、纖維化和化生進(jìn)行修復(fù)，最終導(dǎo)致胃黏膜萎縮。在引起慢性非萎宿性胃炎→萎縮性胃炎→腸化→異型增生→胃癌中，雖然是多階段、多病因的漫長(zhǎng)過程，但Hp感染起著啟動(dòng)作用，持續(xù)感染對(duì)慢性胃炎的進(jìn)一步發(fā)展起促進(jìn)作用，根除Hp可顯著改善胃黏膜炎癥反應(yīng)，特別是控制活動(dòng)性炎癥?；顒?dòng)性炎癥消退，消除了其對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞的刺激，降低萎縮性胃炎和腸化的發(fā)生，有可能減少胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)[13]。研究提示在不典型增生中根除Hp可使Tiaml的表達(dá)減弱，而nm23H1表達(dá)率增加，可減慢萎縮、腸化、不典型增生這些癌前病變向胃癌的發(fā)展速度[14]。本研究結(jié)果示，在1年后的隨訪中，2組胃黏膜炎癥較治療前均減輕.治療組90%以上活動(dòng)性炎癥可消退。治療組萎縮、腸化程度有所減輕，與三聯(lián)組比較更明顯，癥狀改善率明顯高于三聯(lián)組，可能與益生菌通過抑制Hp感染后所致IL-8、IK-10、IL-1β等相關(guān)的炎癥反應(yīng)[8]，減輕胃黏膜的炎癥，改善胃腸功能，還可逆轉(zhuǎn)Hp感染引起的胃黏膜中COX-2升高、抑制Bax蛋白表達(dá)[15], 從而抑制胃上皮細(xì)胞凋亡。不典型增生有所逆轉(zhuǎn)，可能與根除Hp感染，降低持續(xù)高增殖狀態(tài)及細(xì)胞凋亡有關(guān)，但因本組病例數(shù)少、觀察時(shí)間短，尚需做進(jìn)一步研究。

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