普瑞巴林治療神經(jīng)病理性疼痛的療效與安全性分析

邱洪兵 范玉華 范科

神經(jīng)病理性疼痛是神經(jīng)科常見(jiàn)癥狀之一，國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP)將神經(jīng)病理性疼痛定義為由神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性損害或功能障礙引起的疼痛[1]。目前關(guān)于神經(jīng)病理性疼痛的診斷比較容易，但治療卻相對(duì)困難。普瑞巴林是一種新型γ-氨基丁酸(GABA)受體阻滯劑，2007年加拿大疼痛協(xié)會(huì)指南推薦普瑞巴林為治療慢性神經(jīng)病理性疼痛一線藥物之一,2010年英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)指南也推薦普瑞巴林為治療中樞、外周神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物。由于卡馬西平是治療神經(jīng)病理性疼痛的一線經(jīng)典藥物，因此，本研究以卡馬西平作為對(duì)照，評(píng)價(jià)普瑞巴林治療神經(jīng)病理性疼痛的療效及用藥的安全性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2011年8月至2012年8月在我院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院部就診的神經(jīng)病理性疼痛患者58例。入選患者均符合神經(jīng)病理性疼痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。所有患者排除以下情況：妊娠、惡性腫瘤、癲癇、血小板及白細(xì)胞降低、嚴(yán)重肝腎功能異?；蛴袊?yán)重心肺疾病史，既往有藥物濫用、吸毒或嗜酒史，有嚴(yán)重的精神疾病，近2周內(nèi)有單胺氧化酶抑制劑應(yīng)用史。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為普瑞巴林組與卡馬西平組各29例。普瑞巴林組中男 16 例、女13例，年齡14～68歲、中位年齡 38 歲，病程0.5～6.5年、中位病程4.2年, 疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)分值7.91±0.91，帶狀皰疹后神經(jīng)痛11例、糖尿病性周圍神經(jīng)病4例、三叉神經(jīng)痛7例、腦卒中后疼痛3例、坐骨神經(jīng)痛2例、斷指術(shù)后末梢神經(jīng)痛2例；卡馬西平組男 14 例、女15例，年齡18～65歲、中位年齡 34 歲，病程1～7年、中位病程3.4年, VAS分值7.83±0.71，帶狀皰疹后神經(jīng)痛9例、糖尿病性周圍神經(jīng)病6例、三叉神經(jīng)痛6例 、斷指術(shù)后末梢神經(jīng)痛4例、坐骨神經(jīng)痛2例、腦卒中后疼痛2例。兩組患者的一般資料具可比性(P>0.05)。兩組患者退出標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；用藥過(guò)程中出現(xiàn)其他嚴(yán)重疾?。换颊呋蚣覍僖笸Ｋ?；疼痛無(wú)減輕者。本研究所有入組患者皆知情同意并簽署了知情同意書。

二、 治 療

常規(guī)予以所有患者B族維生素(維生素B1，10 mg、3次/日；甲鈷胺片，0.5 mg、3次/日，療程4周)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)。糖尿病患者單用胰島素使空腹血糖穩(wěn)定于5.0～6.0 mmol/L,餐后血糖穩(wěn)定于8.0～9.5 mmol/L，腦卒中患者加用阿司匹林100 mg/d、辛伐他汀20 mg/d進(jìn)行腦卒中二級(jí)預(yù)防。其余入組的帶狀皰疹、斷指、坐骨神經(jīng)痛患者原發(fā)病已治愈，不服用任何其它藥物。普瑞巴林組口服普瑞巴林進(jìn)行止痛治療，劑量為每次75 mg，2次/日，總療程4周；卡馬西平組服用卡馬西平進(jìn)行止痛治療，開(kāi)始第1、2、3日口服卡馬西平每次100 mg，3次/日；第4日開(kāi)始增加至每次200 mg，3次/日，其后用量持續(xù)，總療程4周。

三、 療效評(píng)定

所有患者均在治療前及治療后1、2、3、4周時(shí)進(jìn)行VAS評(píng)分、睡眠干擾評(píng)分。在治療前及治療4周后行漢密爾頓抑郁量表(HAMD)及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)分。

VAS：在紙上劃一條10 cm的橫線，橫線的一端為0，表示無(wú)痛；另一端為10，表示劇痛；中間部分表示不同程度的疼痛。讓患者根據(jù)自我感覺(jué)在橫線上劃一記號(hào)，表示疼痛的程度[3]。

睡眠干擾評(píng)分：采用11點(diǎn)數(shù)字等級(jí)評(píng)分(0～10)記錄疼痛對(duì)睡眠的影響，其中0代表對(duì)睡眠沒(méi)有影響，10代表因疼痛完全無(wú)法入睡?；颊吒鶕?jù)自身睡眠情況予以評(píng)分，以此評(píng)估疼痛對(duì)睡眠的影響程度。

HAMD：包括17個(gè)項(xiàng)目，分值越高表示抑郁越明顯。由經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的兩名評(píng)定員進(jìn)行聯(lián)合檢查，采用交談和觀察的方法，待檢查結(jié)束后，兩名評(píng)定員獨(dú)立評(píng)分。

HAMA：包括14個(gè)項(xiàng)目，分值越高表示焦慮越明顯。操作方法與HAMD相同。

四、 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

符合正態(tài)分布的計(jì)量資料進(jìn)行兩個(gè)獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn), 不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料進(jìn)行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；對(duì)滿足正態(tài)性、方差齊性及協(xié)方差陣的球形性資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析,若不滿足球?qū)ΨQ性，則用Greenhouse-Geisser對(duì)自由度進(jìn)行校正；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 普瑞巴林組與卡馬西平組治療前后VAS的比較

兩組患者治療后VAS分值均逐漸降低。普瑞巴林組治療前為(7.91±0.91)分，治療4周后降至(3.26±0.99)分；卡馬西平組治療前為(7.83±0.71)分，治療4周后降至(4.33±1.08)分。兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=15.223，P<0.01)，普瑞巴林組療效優(yōu)于卡馬西平組；普瑞巴林組各時(shí)相間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=545.92，P<0.01)。見(jiàn)圖1。

二、普瑞巴林組與卡馬西平組治療前后HAMD、HAMA評(píng)分的比較

普瑞巴林組治療前HAMD、HAMA評(píng)分與卡馬西平組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；兩組治療4周后HAMD、HAMA評(píng)分與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；但普瑞巴林組治療4周后HAMD、HAMA評(píng)分皆比卡馬西平組低，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見(jiàn)表1。

三、普瑞巴林組與卡馬西平組治療前后睡眠干擾評(píng)分的比較

兩組間睡眠干擾評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.53，P<0.05)，普瑞巴林組療效優(yōu)于卡馬西平組；普瑞巴林組各時(shí)相間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2946.21，P<0.01)。見(jiàn)圖2。

圖1 普瑞巴林組與卡馬西平組VAS均值的比較

圖2 普瑞巴林組與卡馬西平組睡眠干擾評(píng)分均值的比較

表1 普瑞巴林組與卡馬西平組治療前后HAMD、HAMA評(píng)分比較

四、 普瑞巴林組與卡馬西平組治療過(guò)程不良反應(yīng)的比較

兩組有部分患者出現(xiàn)頭暈、嗜睡、惡心、食欲減退等癥狀，但程度均較輕，能自行緩解。普瑞巴林組頭暈、惡心及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)升高的發(fā)生率與卡馬西平組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 普瑞巴林組與卡馬西平組不良反應(yīng)的比較 例(%)

討 論

神經(jīng)病理性疼痛是外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能異?；蚪Y(jié)構(gòu)損傷而引起的疼痛，其發(fā)病率約為1%，主要表現(xiàn)為鈍痛或搏動(dòng)性疼痛、灼痛、發(fā)作性撕裂性疼痛以及痛覺(jué)過(guò)敏和(或)痛覺(jué)超敏[4]。神經(jīng)痛的病因常見(jiàn)有外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(三叉神經(jīng)痛，脊髓損傷)；感染(帶狀皰疹后神經(jīng)痛)；代謝紊亂(糖尿病性神經(jīng)痛)；梗死(丘腦痛)等。可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性神經(jīng)痛為受損神經(jīng)分布區(qū)發(fā)作性疼痛，通常神經(jīng)傳導(dǎo)功能正常，無(wú)病理形態(tài)學(xué)改變；繼發(fā)性神經(jīng)痛多為各種病因的神經(jīng)痛的早期癥狀。神經(jīng)痛發(fā)病機(jī)制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病誘發(fā)的中樞敏化、神經(jīng)元異常興奮導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)過(guò)度釋放有關(guān)。這類疼痛對(duì)阿片類藥和NSAID反應(yīng)較差，一直是臨床疼痛治療的難題。目前神經(jīng)痛的治療應(yīng)首選藥物治療，次選刺激技術(shù)(包括皮膚電刺激、脊髓刺激和深部腦刺激)，再次考慮外科治療，最后心理治療亦不容忽視[5]。

神經(jīng)科經(jīng)常接診神經(jīng)病理性疼痛患者，采用的治療方法多數(shù)是給予NSAID或卡馬西平治療，但效果一般，不少患者的癥狀仍然得不到明顯緩解。本研究中，普瑞巴林組VAS評(píng)分結(jié)果 (從7.91±0.91降至3.26±0.99)顯著優(yōu)于卡馬西平組(從7.83±0.71降至4.33±1.08)，且從圖1可見(jiàn)在相同的治療時(shí)間內(nèi)，普瑞巴林組VAS評(píng)分較卡馬西平組低，顯示普瑞巴林對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的治療效果及起效速度優(yōu)于卡馬西平。普瑞巴林是神經(jīng)遞質(zhì)GABA的一種類似物，具有親脂性，能通過(guò)血腦屏障，可通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的亞基α2-δ蛋白，減少鈣離子內(nèi)流，從而調(diào)節(jié)影響痛覺(jué)傳導(dǎo)通路的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，有效控制疼痛，能治療神經(jīng)損傷后的自發(fā)性痛、痛覺(jué)過(guò)敏和痛覺(jué)超敏[6]。

神經(jīng)病理性疼痛患者往往伴有焦慮和抑郁情緒，兩者發(fā)生率與疼痛程度成正相關(guān)，隨著疼痛的緩解，焦慮和抑郁癥狀均可得到不同程度緩解，但無(wú)法完全消除[7]。本研究患者治療4周后 HAMD-及HAMA評(píng)分均較治療前降低(P<0.05)，說(shuō)明止痛治療對(duì)神經(jīng)病理性疼痛患者的焦慮抑郁能起緩解作用，且普瑞巴林組的評(píng)分較卡馬西平組低(P<0.05)，說(shuō)明前者療效更好。此外，治療后兩組患者睡眠質(zhì)量都能得到明顯的緩解，表現(xiàn)為治療后的睡眠干擾評(píng)分較治療前降低，普瑞巴林組比卡馬西平組降低更明顯(P<0.05)，睡眠的改善可能與患者神經(jīng)痛及焦慮抑郁情緒的緩解密切相關(guān)。

不良反應(yīng)方面，本研究中普瑞巴林的不良反應(yīng)主要是頭暈、嗜睡，發(fā)生率分別為13.8%、17.2%，比國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果低，可能與所用的劑量較低以及病例數(shù)較少有關(guān)。其不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為與其鈣通道結(jié)合調(diào)節(jié)作用有關(guān)。普瑞巴林的不良反應(yīng)發(fā)生率較卡馬西平低，且不良反應(yīng)較輕，不需要停藥，而卡馬西平有可能發(fā)生嚴(yán)重的剝脫性皮炎而使療程中斷，但本次研究卡馬西平組無(wú)患者出現(xiàn)剝脫性皮炎。

有研究證實(shí)，每日150～600 mg的普瑞巴林能安全、有效地治療中至重度的神經(jīng)病理性疼痛的中國(guó)患者[8]。本研究普瑞巴林組使用劑量較低(150 mg/d)，但已經(jīng)顯示出其較卡馬西平更能改善患者的疼痛、睡眠、焦慮及抑郁等癥狀，且起效較快、不良反應(yīng)少，故值得臨床推廣應(yīng)用。

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