脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2:一種新型的、具有前景的評(píng)估心血管危險(xiǎn)的生化標(biāo)記物

徐如林 蔡安平 麥煒頤

Pearson等（2003年）研究證實(shí)，盡管近十年來(lái)，醫(yī)學(xué)在篩查、診斷、治療和預(yù)防方面突飛猛進(jìn)，但心血管疾病的發(fā)生率和死亡率仍居世界首位。經(jīng)研究證實(shí)，心血管疾病的發(fā)生發(fā)展很大程度上與動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重性相關(guān)。因此，定性定量地評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重性，將有助于有效地識(shí)別心血管事件的高危人群。許多方法（如Framingham危險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)、Reynolds危險(xiǎn)評(píng)分）通過(guò)危險(xiǎn)因子的測(cè)定，已有效地運(yùn)用于心血管危險(xiǎn)的評(píng)估。但這些方法仍有不足之處，例如其繁雜性和準(zhǔn)確性欠佳，特別用于評(píng)估存在具有兩個(gè)或以上危險(xiǎn)因子的中?；颊呋?0年Framingham心血管風(fēng)險(xiǎn)為10% ～20%的患者時(shí)，其不足之處尤為明顯[1]。因此，AHA/CDC將高敏 CRP（hs-CRP）加入傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子中，以增強(qiáng)危險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)的敏感度和準(zhǔn)確性。然而，hs-CRP為非特異性炎性因子，不具有血管炎癥特異性[2]。如感染、肥胖、類(lèi)風(fēng)濕疾病等均可引起hs-CRP升高，從而影響診斷的準(zhǔn)確性。脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一種具有高度血管炎癥特異性和動(dòng)脈粥樣硬化特異性的生化標(biāo)記物，能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，并與心血管事件的發(fā)生成正相關(guān)[3-4]。目前，根據(jù)成年治療小組Ⅲ（ATPⅢ）指南（2002年），推薦Lp-PLA2作為傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子的輔助指標(biāo)，優(yōu)化對(duì)未來(lái)心血管風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。此外，一些臨床研究結(jié)果提示，Lp-PLA2和hs-CRP聯(lián)合用于心血管危險(xiǎn)的再分層要優(yōu)于單獨(dú)使用hs-CRP[5-6]。令人鼓舞的是，一種口服的Lp-PLA2特異性抑制劑（Darapladib），其基礎(chǔ)研究和臨床前期試驗(yàn)的結(jié)果顯著[7-10]。對(duì)于中高危的患者而言，Lp-PLA2有指導(dǎo)危險(xiǎn)分層、建立治療方案和評(píng)估預(yù)后的潛在的價(jià)值。本文將對(duì)Lp-PLA2的生化特性、在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用及其在科學(xué)和臨床研究的結(jié)果作出歸納總結(jié)。

一、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展

眾所周知，內(nèi)皮細(xì)胞功能的受損導(dǎo)致了血管的炎性病變，從而啟動(dòng)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。長(zhǎng)期暴露在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之下，如肥胖、吸煙、高血壓、血脂異常和糖尿病等，將導(dǎo)致內(nèi)皮功能逐漸受損，其所建立的生物屏障也將遭到破壞[11]。隨后，脂質(zhì)開(kāi)始在內(nèi)皮細(xì)胞下積聚。巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)并吞噬脂質(zhì)細(xì)胞，從而形成泡沫細(xì)胞，并產(chǎn)生一系列炎性因子、氧化自由基和趨化因子。更多的白細(xì)胞浸潤(rùn)和聚集，脂質(zhì)氧化加重，惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致以壞死的脂質(zhì)核心、炎性細(xì)胞、纖維帽為特征的動(dòng)脈粥樣斑塊形成，同時(shí)也導(dǎo)致了心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的劇增。從根本上說(shuō)，心血管事件的發(fā)生很大程度上取決于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，斑塊的許多特征可用于評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。但是，目前的危險(xiǎn)評(píng)估方式很難提供可靠的證據(jù)去識(shí)別潛在的易損斑塊。少數(shù)研究成功運(yùn)用血管內(nèi)超聲（IVUS）和頸動(dòng)脈MRI評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的成分。然而，這些檢查復(fù)雜、有創(chuàng)且昂貴，很難得到推廣。而許多研究顯示，相對(duì)于壞死脂質(zhì)核心面積較小、纖維帽較厚的穩(wěn)定性斑塊，不穩(wěn)定性斑塊中Lp-PLA2的活性明顯增高[12]。此外，Lp-PLA2的分布主要在巨噬細(xì)胞大量聚集和ox-LDL堆積的區(qū)域，提示Lp-PLA2的活性和聚集與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性顯著相關(guān)[13]。Lp-PLA2也許能可靠地識(shí)別易損斑塊和評(píng)估未來(lái)心血管風(fēng)險(xiǎn)。

二、Lp-PLA2的生化特性

Lp-PLA2又稱(chēng)為血小板活性因子（PAF）乙酰水解酶，屬于磷脂酶家族，是Ca2+依賴(lài)性的磷脂酶。Lp-PLA2分兩類(lèi)，即在循環(huán)中的分泌型Lp-PLA2和存在于動(dòng)脈粥樣斑塊中的Lp-PLA2。Lp-PLA2主要由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，隨后進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谛蚅p-PLA2[3]。Wu等（2003 年）研究發(fā)現(xiàn)，大約70%的分泌型Lp-PLA2與LDL-C結(jié)合，剩余的30%則與HDL-C和其他脂蛋白結(jié)合。從生物學(xué)角度上說(shuō)，Lp-PLA2主要與LDL中的載脂蛋白B結(jié)合，使LDL水解成為溶血卵磷脂（LysoPC）和花生四烯酸。而在動(dòng)脈粥樣硬化中的Lp-PLA2水解ox-LDL成為溶血卵磷脂和非酯化脂肪酸（oxNEFAs），其產(chǎn)物在動(dòng)脈粥樣硬化中扮演著多重角色，并發(fā)揮重要作用。由于分泌型Lp-PLA2產(chǎn)自動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，且自身具有高度特異性和低生物變異性[14]。因此，檢測(cè)血漿中Lp-PLA2可以定性定量地反映動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中炎癥反應(yīng)的程度。

三、Lp-PLA2對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的作用

目前認(rèn)為L(zhǎng)p-PLA2是一種促動(dòng)脈粥樣硬化的酶，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。但在早期，Macphee等（2001年）認(rèn)為L(zhǎng)p-PLA2具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用主要是因?yàn)槠渚哂兴釶AF和LDL-C的能力，而PAF和LDL-C的存在均對(duì)血管壁有損害。在某些采取不同的動(dòng)物模型的科學(xué)研究顯示，增加血清中Lp-PLA2的水平可使血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化得到緩和。相反，由于錯(cuò)義突變導(dǎo)致Lp-PLA2水平降低可導(dǎo)致心血管危險(xiǎn)極度增加[15]。而隨后的大量研究報(bào)道，Lp-PLA2的活性、質(zhì)量與動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度和心血管危險(xiǎn)成正相關(guān)[16]。兩種能被Lp-PLA2降解的有害物，即LysoPC和oxNEFAs，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展起著關(guān)鍵作用。這兩者均能引起白細(xì)胞聚集、調(diào)節(jié)炎性因子表達(dá)、促進(jìn)氧化修飾、增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，最后使動(dòng)脈粥樣斑塊壞死脂質(zhì)核心范圍增大和纖維帽變薄[17]。越來(lái)越多證據(jù)一致性地發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于健康人群，患有心血管病患者血清中的Lp-PLA2的活性和含量明顯增加。在組織結(jié)構(gòu)上來(lái)看，易損斑塊中Lp-PLA2的活性和質(zhì)量比相對(duì)穩(wěn)定的板斑塊明顯增加。此外，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組經(jīng)Darapladib或他汀類(lèi)藥物治療后，Lp-PLA2的活性和質(zhì)量減少，且脂質(zhì)壞死核心體積、巨噬細(xì)胞和泡沫的量均明顯減少。最近，一項(xiàng)薈萃分析顯示，Lp-PLA2的活性與非HDL-C（r=0.49，95%CI 0.45～0.52）、LDL-C（r=0.48，95%CI 0.41 ～0.55）、載脂蛋白（r=0.45，95%CI 0.38～0.51）和甘油三酯的自然對(duì)數(shù)（r=0.22，95%CI 0.19～0.26）呈正相關(guān)，而與HDL-C（r=－0.24，95%CI－0.29～－0.19）和載脂蛋白AI呈負(fù)相關(guān)（r=－0.15，95%CI－0.23～－0.05）[18]。這表明Lp-PLA2對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生的作用，與傳統(tǒng)的致動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)存在很大關(guān)系。目前認(rèn)為L(zhǎng)p-PLA2在心血管系統(tǒng)中起促動(dòng)脈粥樣硬化的作用，而不是起抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，是根據(jù)大量臨床和科研證據(jù)綜合后所得出的結(jié)論。

四、Lp-PLA2的基礎(chǔ)和臨床研究

大量科學(xué)和臨床實(shí)驗(yàn)均證實(shí)Lp-PLA2不僅參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，還參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂和心血管事件的發(fā)生。例如，在糖尿病和高脂血癥的豬模型中，抑制Lp-PLA2的活性能有效減慢冠狀動(dòng)脈的損傷進(jìn)程[10]。在一些載脂蛋白E缺陷的小鼠模型中，降低Lp-PLA2能有效減緩炎癥反應(yīng)和抑制斑塊的形成[9]。自2000年WOSCOPS的首次報(bào)道，許多流行病學(xué)研究和薈萃分析都旨在進(jìn)一步研究和闡明Lp-PLA2與心血管疾病預(yù)后的相關(guān)系[2]。WOSCOPS臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Lp-PLA2升高似乎是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑奈ｋU(xiǎn)因子，而這包括了Lp-PLA2對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的作用和心血管危險(xiǎn)的評(píng)估。Garza等（2007年）發(fā)現(xiàn)，在校正了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子以后，Lp-PLA2仍然與心血管危險(xiǎn)顯著相關(guān)，并且Lp-PLA2的檢測(cè)有助于危險(xiǎn)分層。而最近的一項(xiàng)包括32項(xiàng)臨床研究的薈萃分析顯示，在校正傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子后，循環(huán)中Lp-PLA2升高明顯增加了遠(yuǎn)期心血管疾病、缺血發(fā)作、心血管死亡率和非心血管死亡率的風(fēng)險(xiǎn)[18]。這強(qiáng)有力地支持了Lp-PLA2是可靠的評(píng)估遠(yuǎn)期心血管危險(xiǎn)的標(biāo)志物這一概念。另外，此次薈萃分析同時(shí)還顯示，作為心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因子，其重要性與非HDL-C和收縮壓相當(dāng)，這進(jìn)一步顯示這一新型的生化標(biāo)志物——Lp-PLA2可能成為危險(xiǎn)因子的價(jià)值。最后，其他流行病學(xué)研究評(píng)估Lp-PLA2與心血管疾病一級(jí)或二級(jí)的終點(diǎn)關(guān)系已經(jīng)分別歸納總結(jié)見(jiàn)表1、2。

五、Lp-PLA2基因多態(tài)性和心血管疾病

值得注意的是，Lp-PLA2的活性和量在不同種族具有差異性。位于6p21-p12染色體上的Lp-PLA2編碼基因（PLA2G7）的變異，是造成這種差異的主要原因。但類(lèi)似的變異在不同的種族人群表現(xiàn)出來(lái)的生物學(xué)功能恰恰相反[19-21]。例如，Li等[22]發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)漢族人群中 V279F變異（PLA2G7，rs16874954）與心血管疾病有重要關(guān)聯(lián)，提示F等位基因攜帶者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加，這一結(jié)果與Yamada（1998年）和Shimokata（2004年）在日本人群中所作的調(diào)查結(jié)果一致。然而，Jang等（2006年）研究發(fā)現(xiàn)，在南韓人群中，V279F變異呈現(xiàn)出相反的結(jié)果。Ninio等（2004年）發(fā)現(xiàn)，A379V變異（PLA2G7，rs1051931），丙氨酸被纈氨酸所代替，改變了Lp-PLA2的功能，最后導(dǎo)致增強(qiáng)了其抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。有趣的是，Liu等（2006年）的研究結(jié)果與上述結(jié)果相矛盾。目前一項(xiàng)包含12項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，在歐洲人群中，7個(gè)SNPs中，A379V變異與Lp-PLA2的活性有很重要的關(guān)聯(lián)性。然而，分析并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PLA2G7變異與心血管危險(xiǎn)因子、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病存在明顯關(guān)系[23]。據(jù)我們所知，不同調(diào)查研究出現(xiàn)不同的結(jié)果，至少部分是由以下機(jī)制所造成。盡管還不能確定PLA2G7變異與Lp-PLA2的活性和量的關(guān)系及在不同種族預(yù)后的差別，我們認(rèn)為，兩個(gè)正在進(jìn)行的、涵蓋了不同種族的臨床試驗(yàn)（STABILITY和SOLID-TIMI 52），將最終闡明Lp-PLA2減少的效果對(duì)心血管病患者所產(chǎn)生的影響，并證實(shí)與PLA2G7變異的關(guān)系。STABILITY是Darapladib III期項(xiàng)目中的首個(gè)III期研究，該研究為隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照、平行組多中心、事件驅(qū)動(dòng)研究，在慢性冠狀動(dòng)脈心臟疾病成人患者中開(kāi)展。研究中，除標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理外，患者隨機(jī)接受160 mg Darapladib或安慰劑。標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理可能包括一種他汀類(lèi)藥物、阿司匹林、降血壓藥物。該研究招募患者總數(shù)超過(guò)1.5萬(wàn)人，主要終點(diǎn)是復(fù)合主要心血管不良事件（MACE）:心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括“主要冠狀動(dòng)脈事件、總冠狀動(dòng)脈事件、MACE各個(gè)組成部分及全因死亡率。SOLID-TIMI 52是darapladib III期項(xiàng)目中的第2個(gè)III期研究，該研究為隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照、平行組多中心、事件驅(qū)動(dòng)研究，該研究招募因ACS而住院30天以內(nèi)的患者，總數(shù)約1.3萬(wàn)人，患者隨機(jī)接受160 mg Darapladib或安慰劑。主要終點(diǎn)是復(fù)合MACE:心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括:主要冠狀動(dòng)脈

事件、總冠狀動(dòng)脈事件、MACE各個(gè)組成部分及全因死亡率。

表1 Lp-PLA2與心血管疾病主要結(jié)局關(guān)系的流行病學(xué)研究

表2 Lp-PLA2與心血管疾病次要結(jié)局關(guān)系的流行病學(xué)研究

六、展 望

盡管目前已加強(qiáng)了干預(yù)措施，但把Lp-PLA2列為危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估后，仍能發(fā)現(xiàn)顯著的心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)[16]。這表明加入Lp-PLA2這個(gè)因素后，能更精確和可靠地識(shí)別不同級(jí)別的心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者。Lp-PLA2對(duì)健康人群和低?；颊叩暮Y查和檢測(cè)具有重要的意義，但目前只針對(duì)中高危心血管風(fēng)險(xiǎn)的人群進(jìn)行Lp-PLA2的檢測(cè)。例如，根據(jù)ARIC的研究，研究人員挑選健康的中年人群進(jìn)行分析，當(dāng)把Lp-PLA2并入其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子后，得到的c統(tǒng)計(jì)量增加，盡管如此，其結(jié)果相當(dāng)有限[5]。在Blake（2001年）進(jìn)行的另外一項(xiàng)婦女健康研究中，挑選了28 263位健康的中年婦女進(jìn)行平均為期3年的隨訪分析，以評(píng)估Lp-PLA2的基線水平和心血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。他們推斷，對(duì)于健康婦女而言，Lp-PLA2不是一個(gè)預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期心血管風(fēng)險(xiǎn)的因子?？傊谀壳暗玫降淖C據(jù)，上述兩項(xiàng)研究均指出，不應(yīng)對(duì)低危人群和健康人群進(jìn)行常規(guī)的Lp-PLA2檢測(cè)。

之前提到傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模式既不簡(jiǎn)單也不可靠。因此，共識(shí)小組認(rèn)為增加高度專(zhuān)一和敏感的生物因子能使臨床醫(yī)生更簡(jiǎn)便、精確地識(shí)別心血管事件的高?；颊遊1]。另外，由于之前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模式不能識(shí)別易損斑塊，因此把Lp-PLA2列入評(píng)估系統(tǒng)不僅有助于識(shí)別高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的人群，還有助于提高臨床醫(yī)生警惕性，以便加強(qiáng)干預(yù)治療。

七、結(jié) 論

總之，基于目前擁有的基礎(chǔ)和臨床證據(jù)，Lp-PLA2似乎是一種有價(jià)值的、能夠更好地識(shí)別中高心血管風(fēng)險(xiǎn)的的生物因子。盡管加強(qiáng)了干預(yù)措施，大部分患者仍有相當(dāng)高的殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)，把Lp-PLA2加入傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子，可優(yōu)化識(shí)別易損斑塊和評(píng)估遠(yuǎn)期心血管危險(xiǎn)。最后，我們認(rèn)為，若正在進(jìn)行的兩項(xiàng)有關(guān)Darapladib的III期的臨床試驗(yàn)最終能闡明其療效和安全性，那么未來(lái)的治療策略將會(huì)有所轉(zhuǎn)移，患者的預(yù)后也會(huì)得到明顯的改善。

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