瑞舒伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入相關(guān)心肌損傷的影響

王小慶 孫艷 王毅 鐘岸 彭長(zhǎng)農(nóng) 廖志勇

PCI是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)治療的重要手段之一[1]。雖然PCI治療能明顯降低冠心病的病死率，提高患者的生活質(zhì)量，但是PCI相關(guān)的缺血再灌注損傷以及術(shù)后支架內(nèi)再狹窄在一定程度上限制了其發(fā)展。目前認(rèn)為PCI圍手術(shù)期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥是多種因素作用的結(jié)果，其中炎癥、內(nèi)皮損傷、微血栓栓塞是最主要的原因[2]。他汀類調(diào)脂藥物不僅具有調(diào)脂作用，還具有改善內(nèi)皮細(xì)胞、穩(wěn)定粥樣斑塊及抑制炎癥反應(yīng)等多種功效。其對(duì)抑制PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)及改善圍手術(shù)期和遠(yuǎn)期預(yù)后作用已被多項(xiàng)研究證實(shí)[3]。曲美他嗪為2007年中國(guó)慢性穩(wěn)定型心絞痛指南推薦的抗心肌缺血治療藥物，具有改善缺血心肌代謝、優(yōu)化心肌能量的作用。目前尚有研究提示曲美他嗪能通過對(duì)一氧化氮、內(nèi)皮素-1、前列腺素等血管因子的作用改善血管內(nèi)皮功能、降低ACS患者體內(nèi)炎癥指標(biāo)[4]。有關(guān)曲美他嗪在PCI手術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用的研究較少。為此，本研究在PCI術(shù)前應(yīng)用聯(lián)合瑞舒伐他汀和曲美他嗪，觀察其在術(shù)后不同時(shí)期對(duì)反映血管損傷的炎癥指標(biāo)人可溶性CD40配體(sCD40L)，以及反映心肌缺血損傷的敏感指標(biāo)超敏肌鈣蛋白T(hsTnT)的影響，初步探討此種聯(lián)合治療方式在PCI治療中是否優(yōu)于單用瑞舒伐他汀，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2011年4月至2013年1月在我院住院、經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影(CAG)確診為慢性穩(wěn)定型心絞痛并接受PCI治療的120例患者，診斷均符合美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)、美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(AHA)制定的標(biāo)準(zhǔn)。按隨機(jī)排列法分為試驗(yàn)組、對(duì)照組，每組各60例。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、血壓、血糖、血脂比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦、哺乳期婦女；②肝、腎功能異常及其他器官功能不全者；③近期手術(shù)和外傷者；④系統(tǒng)性炎癥性疾病(如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE)、腫瘤、哮喘、合并周圍血管性疾病或栓塞性疾病患者；⑤對(duì)他汀類藥物過敏者；⑥肌病進(jìn)展期和肌炎者；⑦入院前給予溶栓、或已服用他汀類藥物者；⑧ 急、慢性感染者。本研究試驗(yàn)方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，參與試驗(yàn)的患者均簽署知情同意書。

表1 兩組穩(wěn)定型心絞痛患者的一般資料比較

二、治療方案

對(duì)照組患者按穩(wěn)定型心絞痛治療指南行常規(guī)治療，在PCI術(shù)前至少5 d開始予口服阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg、瑞舒伐他汀10 mg/d，同時(shí)根據(jù)病情常規(guī)給予ACEI或ARB、β- 受體阻斷藥，以及降糖、降壓等常規(guī)治療。曲美他嗪組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，于PCI術(shù)前至少5 d開始口服曲美他嗪20 mg，每日3次，并于術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用。兩組PCI術(shù)中均給予普通肝素鈉100～150 U/kg，手術(shù)時(shí)間超過1 h時(shí)追加普通肝素鈉 1 000 U。按Judkins法行CAG檢查，以血管狹窄≥50%為陽性，按標(biāo)準(zhǔn)方法行冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)。

三、檢測(cè)方法

分別于PCI前、后12 h、3 d清晨采集兩組患者空腹肘靜脈血2份，均為5 ml。其中1份標(biāo)本采用日本奧林巴斯AU640全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血脂、血糖、肝腎功能，并應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫法以羅氏COBASE601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及相關(guān)試劑檢測(cè)hsTnT水平，參考正常范圍為<14 ng/L。另1份標(biāo)本分離血清，采用ELISA測(cè)定血清sCD40L 水平，試劑盒購自上海研域商貿(mào)有限公司，嚴(yán)格按試劑盒說明書操作步驟檢測(cè)，在酶標(biāo)儀上讀出OD值繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線換算受試品sCD40L水平。所有參與檢測(cè)人員均使用盲法評(píng)估。

四、隨 訪

隨訪期為住院期及出院后共半年時(shí)間，監(jiān)測(cè)患者神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等不良反應(yīng)。服藥期間患者如出現(xiàn)肌痛、CK-MB≥正常高限5倍、AST≥正常高限3倍、血清肌酐≥109 μmol/L等嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)需停藥。同時(shí)觀察主要心血管事件(包括心源性死亡、再次心肌梗死、再發(fā)心絞痛、再次冠狀動(dòng)脈介入治療)的發(fā)生情況。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組穩(wěn)定型心絞痛患者的PCI情況比較

兩組PCI均成功，CAG示試驗(yàn)組單支病變12例、雙支病變34例，三支病變14例，對(duì)照組相應(yīng)為14、31、15例；PCI術(shù)中試驗(yàn)組植入支架(2.35±1.18)枚，對(duì)照組植入支架(2.26±1.24)枚。兩組冠狀動(dòng)脈病變情況比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組 PCI植入支架枚數(shù)比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、 兩組穩(wěn)定型心絞痛患者血清sCD40L水平及hsTnT水平比較

1.sCD40L

術(shù)前兩組患者血清sCD40L水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后12 h兩組sCD40L均比術(shù)前升高(t分別為57.175、74.255，P均<0.01)，其中對(duì)照組sCD40L水平均明顯高于試驗(yàn)組(P<0.01)；術(shù)后3 d后兩組sCD40L水平均比術(shù)后12 h下降(t分別為29.286、33.825，P均<0.01)，其中試驗(yàn)組sCD40L水平明顯低于對(duì)照組(P均<0.01)，見表2。

2.hsTnT

術(shù)前兩組患者血清hsTnT水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后12 h兩組hsTnT均比術(shù)前升高(t分別為48.171、64.849，P均<0.01)，其中對(duì)照組hsTnT水平均明顯高于試驗(yàn)組(P<0.01)；術(shù)后3 d后兩組hsTnT水平均比術(shù)后12 h下降(t分別為25.920、11.445，P均<0.01)，其中試驗(yàn)組hsTnT明顯低于對(duì)照組(P均<0.01)，見表2。

表2 治療前后兩組穩(wěn)定型心絞痛患者sCD40L及hsTnT水平比較

三、主要心血管事件及藥物安全性觀察

觀察期間，兩組患者均無發(fā)生心源性死亡。對(duì)照組中，5例患者(8%)者再發(fā)心絞痛，經(jīng)CAG證實(shí)為支架內(nèi)再狹窄2例，新發(fā)血管病變?cè)俅涡醒苤亟ㄐg(shù)治療1例，余2例患者拒絕復(fù)查CAG，經(jīng)積極藥物治療后癥狀緩解；試驗(yàn)組中，2例患者(3%)再發(fā)心絞痛，經(jīng)CAG證實(shí)為支架內(nèi)再狹窄1例，新發(fā)血管病變?cè)俅涡醒苤亟ㄐg(shù)治療1例。兩組再發(fā)心絞痛患者比例比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.927，P<0.05)。兩組患者在半年隨訪期間，未發(fā)現(xiàn)肝功能嚴(yán)重受損、肌病及肌溶解，兩組各有6例患者出現(xiàn)肝酶輕度升高、輕度消化道不適、乏力等，繼續(xù)使用并監(jiān)測(cè)肝酶后均恢復(fù)正常，對(duì)服藥的依從性未受影響。

討 論

近年隨著PCI的廣泛開展，PCI 相關(guān)的心肌損傷也越來越受到重視。Testa等[5]發(fā)現(xiàn)PCI 相關(guān)肌鈣蛋白升高發(fā)生率為28.7%，PCI 相關(guān)心肌梗死發(fā)生率為14.5%。其主要發(fā)生機(jī)制是PCI過程中通過球囊對(duì)狹窄的冠狀動(dòng)脈血管進(jìn)行機(jī)械性擴(kuò)張及植入支架，損傷冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，吸引并激活炎癥細(xì)胞，導(dǎo)致多種炎癥因子的釋放, 另外從粥樣斑塊處脫落的碎片、壞死的脂質(zhì)進(jìn)入微循環(huán)，可引起血小板激活、聚集，從而啟動(dòng)一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥因子的分泌增加，從而造成心肌損傷，導(dǎo)致PCI后近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥增加[6-7]。本研究顯示，穩(wěn)定型心絞痛患者經(jīng)PCI治療后，反映血管炎性損傷及血小板活化的炎癥指標(biāo)sCD40L水平比術(shù)前明顯升高，同時(shí)反映心肌損傷的敏感指標(biāo)hsTnT也比術(shù)前明顯升高，這一結(jié)果與以往研究觀察一致，同時(shí)筆者還觀察到，在部分hsTnT檢測(cè)升高的患者中，其常規(guī)的肌鈣蛋白及CK-MB檢測(cè)結(jié)果正常，這也提醒我們要重視PCI后有胸痛、胸悶癥狀同時(shí)常規(guī)的肌鈣蛋白及CK-MB檢查正常的患者中，可能已存在心肌損傷。

ARMYDA 系列研究已證實(shí)PCI前使用他汀類藥物能有效抑制PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)，明顯降低PCI 相關(guān)的心肌損傷及患者復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率[8]。曲美他嗪通過特異性抑制脂肪酸氧化并刺激葡萄糖氧化，直接改善心臟利用能量底物效率，從而具有抗心肌缺血功效[9]。Kuralay等[10]在PCI術(shù)前使用曲美他嗪預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)曲美他嗪治療組IL-6 和CRP升高程度明顯低于對(duì)照組，提示曲美他嗪可能通過優(yōu)化心肌能量代謝、抑制自由基的生成，抑制體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，保護(hù)心肌細(xì)胞。目前對(duì)此兩種治療聯(lián)合使用對(duì)PCI后心肌損傷的研究較少，本研究提示在術(shù)前聯(lián)合使用5～7 d瑞舒伐他汀和曲美他嗪，患者術(shù)后體內(nèi)炎癥因子及心肌損傷較單獨(dú)使用他汀類藥物明顯減少。隨著炎癥反應(yīng)的降低，其遠(yuǎn)期的心血管事件發(fā)生率也有進(jìn)一步的下降，考慮曲美他嗪與瑞舒伐他汀合用對(duì)于保護(hù)心肌細(xì)胞、降低炎性反應(yīng)有相似的機(jī)制，但作用的途徑卻不同，因此兩者在PCI前合用可能存在協(xié)同作用。

在我們的觀察中，聯(lián)合用藥期間未發(fā)現(xiàn)肝腎功能嚴(yán)重受損、肌病及肌溶解，僅見肝酶輕度升高、輕度消化道不適、乏力等，對(duì)服藥的依從性未受影響。說明此兩種藥物聯(lián)合使用是安全的，對(duì)PCI相關(guān)心肌損傷有保護(hù)作用，但本研究樣本較少，納入研究對(duì)象均為穩(wěn)定型心絞痛患者，對(duì)ACS患者是否同樣有效還有待更大規(guī)模的臨床觀察。

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